Mathupala, S. P., Rempel, A., & Pedersen, P. L. (1997). Aberrant glycolytic metabolism of cancer cells: a remarkable coordination of genetic, transcriptional, post-translational, and mutational events that lead to a critical role for type II hexokinase. Journal of bioenergetics and biomembranes, 29(4), 339-343.
Durante más de dos tercios de este siglo, hemos sabido que uno de los fenotipos más comunes y profundos de las células cancerosas es su propensión a utilizar y catabolizar la glucosa a altas tasas. Esta firma bioquímica común de muchos tipos de cáncer, particularmente aquellos que están pobremente diferenciados y proliferan rápidamente, ha permanecido hasta hace poco como un “enigma metabólico”. Sin embargo, con muchos avances en las ciencias biológicas que se han aplicado a este problema, las células cancerosas han comenzado a revelar sus estrategias moleculares para mantener un comportamiento metabólico aberrante.
Específicamente, los estudios realizados en las últimas dos décadas en nuestro laboratorio demuestran que la hexoquinasa, particularmente la isoforma tipo II, desempeña un papel crítico en el inicio y mantenimiento de las altas tasas catabólicas de glucosa de los tumores que crecen rápidamente. Esta enzima convierte la glucosa entrante en glucosa-6-fosfato, el intermedio fosforilado inicial de la vía glucolítica y un precursor importante de muchos “bloques de construcción” celulares.
A nivel genético, la célula tumoral se adapta metabólicamente aumentando primero el número de copias de genes de la hexoquinasa tipo II. El promotor del gen de la enzima, a su vez, muestra una gran promiscuidad hacia las cascadas de transducción de señales activas dentro de las células tumorales. Se activa por glucosa, insulina, condiciones “hipóxicas” de bajo oxígeno y ésteres de forbol, que mejoran la tasa de transcripción.
Además, la célula tumoral usa el supresor tumoral p53, que generalmente se modifica por mutaciones para debilitar los controles del ciclo celular, para activar aún más la transcripción del gen de la hexoquinasa.
Esto da como resultado ambos niveles mejorados de la enzima, que se une a las porinas mitocondriales, obteniendo así acceso preferencial al ATP generado mitocondrialmente, y con una menor susceptibilidad a la inhibición del producto y la degradación proteolítica. Significativamente, estas múltiples estrategias funcionan juntas para permitir que las células tumorales desarrollen una estrategia metabólica compatible con la rápida proliferación y la supervivencia prolongada.