Gatenby, R. A., & Gawlinski, E. T. (2003). The glycolytic phenotype in carcinogenesis and tumor invasion: insights through mathematical models. Cancer research, 63(14), 3847-3854.

Las células malignas exhiben característicamente patrones metabólicos alterados en comparación con las células de mamíferos normales con una mayor dependencia del metabolismo anaeróbico de glucosa a ácido láctico incluso en presencia de abundante oxígeno. La ineficiencia de la vía anaeróbica se compensa con el aumento del flujo de glucosa, un fenómeno observado por primera vez por Otto Warburg hace aproximadamente 80 años y actualmente explotado para la tomografía por emisión de 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa-positrón en radiología clínica. Este último ha demostrado que el fenotipo glucolítico es un fenómeno casi universal en los cánceres humanos. 

El papel potencial del fenotipo glucolítico para facilitar la invasión tumoral se ha investigado a través de modelos matemáticos de la interfaz tumor-huésped. Los modelos de autómatas celulares modificados y de reacción de difusión demuestran que los protones se difundirán desde el tumor hacia el tejido normal peritumoral que somete a las células no transformadas adyacentes al borde del tumor a un pH extracelular significativamente más bajo de lo normal. Esto conduce a la muerte celular normal a través de las vías de apoptosis dependientes de p53, así como a la degradación de la matriz intersticial, la pérdida de las uniones intercelulares, la angiogénesis mejorada y la inhibición de la respuesta inmune del huésped a los antígenos tumorales. 

Las células transformadas mantienen su capacidad proliferativa en pH extracelular ácido debido a mutaciones en p53 o algún otro componente en las vías de apoptosis. Esto permite que las células tumorales sigan siendo proliferativas y migren al tejido normal peritumoral produciendo el fenotipo invasivo. 

Los modelos matemáticos del cáncer invasivo basados ​​en la acidificación inducida por el tumor son consistentes con los datos existentes sobre el microambiente del tumor y los resultados de las imágenes clínicas de tomografía por emisión de positrones, incluida la correlación observada entre la invasividad del tumor y la utilización de glucosa. Los modelos matemáticos predicen nuevos enfoques de tratamiento centrados en la perturbación del microambiente tumoral y están respaldados por datos clínicos recientes que demuestran los beneficios de la azotemia y la acidosis metabólica en la supervivencia de pacientes con cáncer renal metastásico. 

La base evolutiva para la adopción del fenotipo glucolítico durante la carcinogénesis sigue sin estar clara porque parece conferir desventajas competitivas significativas en las células tumorales debido a la producción de energía ineficiente y al gasto de recursos para eliminar los subproductos ácidos. 

Proponemos que el fenotipo glucolítico representa una adaptación exitosa a los parámetros de selección ambiental porque confiere la capacidad de invadir. Es decir, el fenotipo glucolítico permite que la célula se mueva del microambiente de una lesión premaligna al tejido normal adyacente. Allí compite con las células normales que están menos en forma que las poblaciones dentro del tumor en un microambiente de abundancia relativa de sustrato. La consiguiente proliferación sin restricciones permite que el fenotipo glucolítico emerja simultáneamente con la transición de una lesión premaligna a un cáncer invasivo.