Wei, Y. H., Lu, C. Y., Lee, H. C., Pang, C. Y., & Ma, Y. S. (1998). Oxidative damage and mutation to mitochondrial DNA and age‐dependent decline of mitochondrial respiratory function. Annals of the New York Academy of Sciences, 854(1), 155-170. 

La respiración mitocondrial y la fosforilación oxidativa se desacoplan gradualmente, y las actividades de las enzimas respiratorias se disminuyen concomitantemente en diversos tejidos humanos al envejecer. 

Una consecuencia inmediata de tal deterioro gradual de la función respiratoria es el aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y radicales libres en la mitocondria a través del aumento de la pérdida de electrones de la cadena de transporte de electrones. Además, los niveles intracelulares de antioxidantes y las enzimas depuradoras de radicales libres se alteran gradualmente. 

Estos dos factores de combinación conducen a un aumento dependiente de la edad en la fracción de ROS y radicales libres que pueden escapar del mecanismo de defensa y causar daño oxidativo a varias biomoléculas en las células de los tejidos. 

Un creciente cuerpo de evidencia ha establecido que los niveles de ROS y el daño oxidativo a lípidos, proteínas y ácidos nucleicos aumentan significativamente con la edad en tejidos animales y humanos. El ADN mitocondrial (ADNmt), aunque no está protegido por histonas o proteínas de unión al ADN, es susceptible al daño oxidativo por los niveles cada vez mayores de ROS y radicales libres en la matriz mitocondrial. 

En los últimos años, se ha encontrado que la modificación oxidativa (formación de 8-hidroxi-2′-desoxiguanosina) y la supresión a gran escala y la mutación puntual del mtDNA aumentan exponencialmente con la edad en diversos tejidos humanos. Las enzimas respiratorias que contienen las subunidades proteicas defectuosas codificadas por mtDNA mutante exhiben inevitablemente una función respiratoria deteriorada y de ese modo aumentan la fuga de electrones y la producción de ROS, que a su vez eleva el estrés oxidativo y el daño oxidativo de las mitocondrias. 

Este círculo vicioso opera en diferentes células de tejidos a diferentes velocidades y por lo tanto conduce a la acumulación diferencial de la mutación y el daño oxidativo del ADN mitocondrial en el envejecimiento humano. Esto también puede jugar un papel en la patogénesis de las enfermedades degenerativas y la progresión dependiente de la edad del curso clínico de las enfermedades mitocondriales.