Morrow, N. M., Burke, A. C., Samsoondar, J. P., Seigel, K. E., Wang, A., Telford, D. E., … & Huff, M. W. (2020). The citrus flavonoid nobiletin confers protection from metabolic dysregulation in high-fat-fed mice independent of AMPK. Journal of Lipid Research, 61(3), 387-402.

CONTEXTO: La obesidad, la dislipidemia y la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico cada vez más común, son factores de riesgo de ECV y diabetes tipo 2 que justifican nuevas intervenciones terapéuticas. El flavonoide nobiletina muestra potentes propiedades hipolipemiantes y sensibilizadoras a la insulina en ratones con disfunción metabólica. Sin embargo, los mecanismos por los cuales la nobiletina media la protección metabólica no están claramente establecidos. El papel central de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) como sensor de energía sugiere que AMPK es un objetivo de la nobiletina. 

OBJETIVO: Probamos la hipótesis de que la protección metabólica con nobiletina requería la fosforilación de AMPK y acetil-CoA carboxilasa (ACC) en hepatocitos de ratón, en ratones deficientes en AMPK hepática (Ampkβ1 – / – ), en ratones incapaces de la fosforilación inhibitoria de ACC ( AccDKI ), y en ratones con deficiencia de AMPK específica de adipocitos ( iβ1β2AKO ). 

MÉTODO: Alimentamos a los ratones con una dieta alta en grasas / colesterol con o sin nobiletina. 

RESULTADOS: La nobiletina aumentó la fosforilación de AMPK y ACC en los hepatocitos primarios de ratón, lo que se asoció con un aumento de la oxidación de FA y la síntesis atenuada de FA. A pesar de la pérdida de fosforilación de ACC en Ampkβ1 – / -hepatocitos, nobiletina suprimió la síntesis de FA y mejoró la oxidación de FA. La inyección aguda de nobiletina en ratones no aumentó la fosforilación de AMPK o ACC en el hígado. En ratones alimentados con una dieta alta en grasas, la nobiletina previno de manera sólida la obesidad, la esteatosis hepática, la dislipidemia y la resistencia a la insulina, y mejoró el gasto de energía en Ampkβ1 – / – , AccDKI e iβ1β2AKOratones en la misma medida que en los controles WT. 

CONCLUSIÓN: Por lo tanto, los efectos metabólicos beneficiosos de la nobiletina in vivo se confieren independientemente de la activación de la AMPK hepática o adipocitaria. Estos estudios subrayan aún más el potencial terapéutico de la nobiletina y comienzan a aclarar los posibles mecanismos.