El papel del cortisol en el sueño; por Bradley Bush, Naturópata ND, y Tori Hudson, Naturópata ND

El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) interactúa con el sueño de múltiples maneras. Este artículo revisa los efectos del eje HPA en el sueño y lo contrario. Se discuten las hormonas secretadas por el hipotálamo y la hipófisis anterior que interactúan con la corteza suprarrenal, con implicaciones en los trastornos del sueño y el insomnio. Se ofrece una revisión de las etapas del sueño y la arquitectura del sueño, y se presta especial atención al papel del cortisol. Un HPA disfuncional y las alteraciones en el ritmo de producción de cortisol se describen como una base para comprender muchos casos de insomnio. Esta producción anormal de cortisol y el ciclismo son la base de la hipótesis y el pequeño cuerpo de investigación sobre el uso de terapias naturales para regular el eje HPA y la producción de cortisol.


La conexión cortisol-sueño

La adaptación a fuerzas extrínsecas e intrínsecas es una necesidad de supervivencia para todos los organismos vivos. El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) es un sistema adaptativo con el propósito de mantener un equilibrio dinámico u homeostasis en un entorno en constante cambio. El sueño está regulado por el eje HPA de múltiples maneras, y un creciente cuerpo de investigación sugiere asociaciones recíprocas entre el sueño y la actividad del eje HPA.

El eje HPA


La hormona liberadora de corticotropina (CRH) es secretada por una región hipotalámica llamada núcleo paraventricular (PVN) y actúa sobre los receptores de CRH en la hipófisis anterior para provocar la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en la sangre. La ACTH actúa sobre la corteza suprarrenal, que produce y libera cortisol en la sangre y participa en el mantenimiento de la homeostasis en todo el cuerpo. La CRH también activa el locus ceruleus (LC), que utiliza norepinefrina (NE) y provoca una estimulación adicional de la PVN y la posterior liberación de CRH. También estimula la amígdala, que forma parte del sistema límbico. Los niveles elevados de NE en el cerebro y la CRH se han relacionado con trastornos del sueño, incluido el insomnio primario. También se ha demostrado que los niveles de NE se correlacionan directamente con los niveles de CRH, por lo que un NE elevado produce un CRH elevado y un NE bajo un CRH bajo. 

Junto con sus numerosas acciones en el cuerpo, el cortisol tiene una inhibición por retroalimentación en la PVN y la hipófisis anterior para disminuir la producción y liberación de CRH y ACTH, respectivamente. Muchas áreas del tronco cerebral, incluida la LC, son ricas en receptores de cortisol, lo que indica mecanismos de retroalimentación negativa adicionales mediados por el eje cortisol-HPA. Además, el PVN recibe inervaciones GABAérgicas, que también pueden inhibir la liberación de CRH. A estas neuronas GABAérgicas se las opone principalmente el neurotransmisor excitador glutamato. Por lo tanto, además de la señalización de retroalimentación negativa por cortisol, la regulación del eje HPA también incluye la modulación NE, GABA y glutamato.

Fisiología normal del sueño


La arquitectura de sueño normal se caracteriza por ciclos de sueño ligero, sueño de ondas lentas más profundos y sueño REM. El sueño ligero incluye las etapas 1 y 2 en el ciclo de sueño. La fase 1 del sueño, el comienzo del ciclo de sueño, se considera un período de transición entre la vigilia y el sueño. Este período de sueño dura solo 5-10 minutos y se caracteriza por ondas theta de frecuencia mixta (ondas cerebrales muy lentas); movimientos lentos, rodantes del ojo; y movimiento ocular ligeramente reducido y electromiografía de la barbilla (EMG). La etapa 2 dura aproximadamente 20 minutos e involucra ondas cerebrales de frecuencia mixta con ráfagas rápidas de actividad de ondas cerebrales rítmicas conocidas como husos del sueño. Durante la etapa 2, la temperatura corporal comienza a disminuir y la frecuencia cardíaca comienza a disminuir. El sueño más profundo de onda lenta incluye las etapas 3 y 4. La fase 3 del sueño se caracteriza por un 20% -50% de ondas cerebrales lentas conocidas como ondas delta. Es un período de transición entre el sueño ligero y el sueño muy profundo. La etapa 4 tiene más del 50% de ondas delta y, a veces, se la denomina sueño delta debido a las lentas ondas cerebrales que se producen durante este tiempo. La etapa 4 dura aproximadamente 30 minutos. La 5ª etapa del sueño, conocida como sueño de movimientos oculares rápidos (REM), es cuando se produce la mayoría de los sueños. La etapa 5 se caracteriza por una mayor tasa de respiración y actividad cerebral. El sueño REM tiene EEG de frecuencia mixta con ondas theta en combinación con movimientos oculares rápidos y EMG de mentón casi ausente. El sueño REM ocurre aproximadamente cada 90 minutos en adultos, con un predominio del sueño de ondas lentas en la primera mitad de la noche y un predominio del sueño REM en la segunda mitad. Es un período de transición entre el sueño ligero y el sueño muy profundo. 

El sueño comienza secuencialmente, pero luego pasa por las etapas en una progresión fuera de secuencia. Comienza en la etapa 1 y avanza a las etapas 2, 3 y 4. Después de la etapa 4 del sueño, las etapas 3 y 2 se repiten antes de que comience el sueño REM (etapa 5). El cuerpo generalmente regresa a la etapa 2 del sueño después de que el sueño REM haya terminado. El primer ciclo de sueño REM es de aproximadamente 90 minutos después de quedarse dormido y puede durar muy poco tiempo. Con cada ciclo, el sueño REM dura más tiempo.

El ritmo circadiano de la secreción de cortisol tiene un patrón de forma de onda con el nadir para el cortisol alrededor de la medianoche. Los niveles de cortisol comienzan a aumentar aproximadamente 2-3 horas después del inicio del sueño y continúan aumentando hasta la madrugada y las primeras horas de vigilia. El pico en el cortisol es alrededor de las 9 am; A medida que avanza el día, los niveles disminuyen gradualmente. Con el inicio del sueño, el cortisol continúa disminuyendo hasta el nadir. A lo largo del ciclo, se producen secreciones pulsátiles de cortisol de diversas amplitudes. El cortisol se une a los receptores de mineralocorticoides (MR) y los receptores de glucocorticoides (GR) y provoca la excitación o la inhibición de la PVN según la ubicación y el tipo de receptores. Los niveles bajos de cortisol en la noche y la noche se asocian con la unión de MR. Cuando los niveles de cortisol son más altos, los GR se activan. En tiempos estresantes, Los NE y los GR pueden activarse de manera preferencial y, por lo tanto, aumentar la CRH. Esta CRH elevada aumenta la frecuencia del EEG del sueño, disminuye el sueño de onda corta y aumenta el sueño ligero y el despertar frecuente.


Sueño / HPA y Ritmo del Cortisol

El inicio del sueño se produce cuando la actividad del eje HPA es más baja y la falta de sueño está asociada con la activación de HPA. El despertar nocturno está asociado con la liberación pulsátil de cortisol, NE y CRH, seguido de una inhibición temporal de la secreción de cortisol. El cortisol comienza a aumentar rápidamente al despertarse por la mañana y continúa aumentando durante aproximadamente 60 minutos. Este fenómeno se llama la respuesta del despertar.

La actividad disfuncional del eje HPA puede jugar un papel en algunos trastornos del sueño, pero en otros casos, la disfunción del eje HPA es en realidad el resultado de un trastorno del sueño, como se observa en la apnea obstructiva del sueño. La hiperactividad del eje HPA puede conducir a la fragmentación del sueño, a la disminución del sueño de onda lenta y al tiempo de sueño reducido. Para complicar las cosas, las alteraciones del sueño pueden empeorar la disfunción del eje HPA, empeorando así el ciclo. Tanto el insomnio como la apnea obstructiva del sueño son trastornos específicos del sueño que están asociados con la disfunción de HPA.

La depresión y otros trastornos relacionados con el estrés también se asocian con trastornos del sueño, cortisol elevado, 11 niveles de NE alterados, 12 y disfunción del eje HPA. 13 Curiosamente, el insomnio crónico sin depresión ocurre con niveles elevados de cortisol, particularmente en la noche y la primera parte del período de sueño nocturno. 14-17 Esta elevación del cortisol puede ser la causa principal de los trastornos del sueño. Además, el cortisol elevado puede ser un marcador para el aumento de la actividad de CRH y la norepinefrina del SNC. 18-20

En resumen, la hiperactividad del eje HPA puede tener un impacto negativo en el sueño, lo que lleva a la fragmentación del sueño, disminuye el sueño profundo de onda lenta y acorta el tiempo de sueño. A su vez, los problemas del sueño, como el insomnio y la apnea obstructiva del sueño, pueden propagar aún más la disfunción del eje HPA.

Las intervenciones para normalizar las anomalías del eje HPA, disminuir la hiperactividad de la CRH nocturna y reducir el cortisol pueden ser beneficiosas para tratar el insomnio y otros trastornos del sueño.


Enfoque alternativo a los problemas del sueño inducidos por el hipercortisol

Una forma efectiva de controlar los niveles elevados de cortisol crónicamente es asegurarse de que las glándulas suprarrenales estén apoyadas por una nutrición adecuada. La vitamina B6, la vitamina B5 (ácido pantoténico) y la vitamina C a menudo se agotan con la hiperactividad prolongada de la actividad de las glándulas suprarrenales y el aumento de la producción de cortisol. Estos nutrientes juegan un papel crítico en el funcionamiento óptimo de la glándula suprarrenal y en la fabricación óptima de hormonas suprarrenales. Los niveles de estos nutrientes pueden disminuirse en momentos de estrés. Por ejemplo, la excreción urinaria de vitamina C se incrementa durante el estrés, lo que es evidencia de que la vitamina C se «deshace». En consecuencia, con estas deficiencias nutricionales pueden aparecer síntomas adicionales .Observaciones y un rico. La tradición de los escritos e informes anecdóticos que respaldan esta afirmación ha demostrado que las deficiencias en el ácido pantoténico dan como resultado fatiga, dolores de cabeza e insomnio. La L-tirosina y la L-teanina apoyan las glándulas suprarrenales al apoyar la producción de NE y son beneficiosas para combatir la fatiga y los síntomas de ansiedad relacionados con el estrés. Además, los mecanismos de retroalimentación del cortisol dependen de cantidades adecuadas de calcio, magnesio, potasio, manganeso y zinc. Por lo tanto, la suplementación de estos nutrientes junto con otros agentes de apoyo, como la L-tirosina y la L-teanina, pueden ayudar a mejorar algunos síntomas, así como a ayudar en el correcto funcionamiento del eje HPA.

Ashwagandha ( Withania somnifera ), también conocida como ginseng indio, ha demostrado reducir la corticosterona, una hormona glucocorticoide presente en los anfibios, reptiles, roedores y aves que es estructuralmente similar al cortisol.  Una serie de ensayos clínicos e investigaciones de laboratorio también apoyan el uso de ashwagandha para mejorar el estado de ánimo, reducir la ansiedad y aumentar la energía.

Magnolia ( Magnolia officinalis ), se estudió en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, en mujeres premenopáusicas con sobrepeso y resultó en una disminución de la ansiedad transitoria, aunque los niveles de cortisol en la saliva no se redujeron significativamente. Se ha demostrado que Magnolia mejora el estado de ánimo, aumenta la relajación, induce a un sueño reparador y mejora la reducción del estrés. En un estudio no publicado realizado en la clínica Living Longer, Cincinnati, Ohio, se demostró clínicamente que una combinación patentada de Magnolia officinalis y Phellodendron amurense normaliza los niveles hormonales asociados con la obesidad inducida por el estrés. Era demostró que esta combinación redujo los niveles de cortisol en un 37 por ciento y aumentó la DHEA en un 227 por ciento.

Se sabe que la fosfatidilserina (PS), también conocida como lecitina fosfatidilserina,reduce el aumento de cortisol y ACTH después de un entrenamiento intenso y reduce significativamente los niveles de ACTH y cortisol después de la exposición al estrés físico. La fosfatidilserina también se ha demostrado que mejora el estado de ánimo.

Otro enfoque para mejorar el sueño es apuntar a la actividad GABA . El aumento de la actividad de GABA disminuirá la actividad de los ejes de HPA LC, PVN y resultante. Un método para apoyar el funcionamiento de GABA es disminuir la señalización de glutamato.La actividad del glutamato y GABA se oponen entre sí; por lo tanto, la disminución de la actividad del glutamato apoyará la actividad saludable del eje HPA. La L-teanina es un antagonista del receptor de glutamato y se ha demostrado que disminuye los niveles de NE del cerebro en segundo lugar para aumentar los niveles de GABA. 37,38 Curiosamente, la N-acetilcisteína (NAC) es un conocido precursor de la cisteína, necesaria para la síntesis de glutatión, 39,40 , pero también se ha demostrado que disminuye el glutamato niveles La NAC disminuye el glutamato al aumentar la actividad de un antiporter de cistina / glutamato. El glutamato está regulado por un antiportador de cistina / glutamato que intercambia cistinaextraceulular por glutamato intracelular. En última instancia, las acciones de este antiportador sirven para disminuir los niveles de glutamato sináptico. Además, el glutamato participa en la señalización de las células inmunitarias para aumentar la maduración de las células dendríticas después de la exposición a antígenos. Para abordar el nivel elevado de glutamato en su origen, se debe considerar la evaluación de las permeabilidades intestinales, las sensibilidades / alergias a los alimentos y las infecciones bacterianas y / o virales debido a su relación con la maduración de las células dendríticas a través del aumento del antígeno. presencia.

El ácido 4-amino-3-fenilbutírico es un aminoácido sintético vendido como un suplemento nutricional que cruza la barrera hematoencefálica y es un agonista de GABA. Al igual que muchos otros agonistas de GABA, el ácido 4-amino-3-fenilbutírico puede promover el sueño estimulando los centros que promueven el sueño en el cerebro. También es compatible con niveles saludables de cortisol mediante la inhibición de la liberación de NE de LC en el PVN.

Rhodiola rosea es una hierba adaptogénica que modula el cortisol. Reduce la liberación de catecolamina y previene el agotamiento de catecolaminas de las glándulas suprarrenales. Además, la investigación que se llevó a cabo en Rusia indica que puede estimular los receptores de opioides, que a su vez pueden reducir la excitabilidad del NE en la actividad de los ejes PVN y HPA.

Muchos productos botánicos tradicionales (por ejemplo, ginseng americano, ashwagandha, ginseng asiático, astrágalo, cordyceps, reishi, eleutherococcus, albahaca, rhodiola, schisandra, maca, regaliz y suplementos nutricionales comunes (por ejemplo, fosfatidilserina, L-teanina, 4-amino-3 Se han utilizado ácido fenilbutírico, NAC) por sus efectos estabilizadores en el eje HPA. Las formulaciones combinadas / de múltiples ingredientes son comunes en un enfoque de todo el sistema para restaurar la disfunción del eje HPA, ya sea para aumentar o disminuir los niveles de cortisol.

Conclusión


Reducir los niveles de cortisol y estabilizar la disfunción del eje HPA puede ser un enfoque muy eficaz para abordar los trastornos del sueño, al tiempo que reduce los riesgos a largo plazo asociados con los niveles elevados de cortisol.
Referencias
  1. Radley JJ, Williams B, Sawchenko PE. Noradrenergic innervation of the dorsal medial prefrontal cortex modulates hypothalamo-pituitary-adrenal responses to acute emotional stress. J Neurosci. 2008;28(22):5806-5816.
  2. Buckley T, Schatzberg Z. On the interactions of the hypothalamic-pituitaryadrenal (HPA) axis and sleep: normal HPA axis activity and circadian rhythm, exemplary sleep disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(5):3106-3114.
  3. Irwin M, Clark C, Kennedy B, Christian Gillin J, Ziegler M. Nocturnal catecholamines and immune function in insomniacs, depressed patients, and control subjects. Brain Behav Immun. 2003 Oct;17(5):365-372.
  4. Buckley T, Schatzberg Z. On the interactions of the hypothalamic-pituitaryadrenal (HPA) axis and sleep: normal HPA axis activity and circadian rhythm, exemplary sleep disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(5):3106-3114.
  5. Plotsky PM, Cunningham ET Jr, Widmaier EP. Catecholaminergic modulation of corticotropin-releasing factor and adrenocorticotropin secretion. 1989;10(4):437-458.
  6. Plotsky PM, Otto S, Sutton S. Neurotransmitter modulation of corticotropin releasing factor secretion into the hypophysial-portal circulation. Life Sci. 1987;41(10):1311-1317.
  7. Herman JP, Cullinan WE. Neurocircuitry of stress: central control of the hypothalamo- pituitary-adrenocortical axis. 1997;20(2):78-84.
  8. Ziegler DR, Cullinan WE, Herman JP. Organization and regulation of paraventricular nucleus glutamate signaling systems: N-methyl-D-aspartate receptors. J Comp Neurol. 2005;484(1):43-56.
  9. Cullinan WE. GABA(A) receptor subunit expression within hypophysiotropic CRH neurons: a dual hybridization histochemical study. J Comp Neurol. 2000;419(3):344-351.
  10. Carskadon M, Dement W Normal human sleep: an overview. In: Kdryger M, Dement W, eds. Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia: Saunders; 2000:15-25.
  11. Arborelius L, Owens M, Plotsky P, Nemeroff C. The role of corticotropinreleasing factor in depression and anxiety disorders. J Endocrinol. 1999;160:1-12.
  12. El Mansari M, Guiard BP, Chernoloz O, Ghanbari R, Katz N, Blier P. Relevance of norepinephrine dopamine interactions in the treatment of major depressive disorder. CNS Neurosci Ther. 2010 Apr 8.
  13. Gold PW, Goodwin FK, Chrousos GP. Clinical and biochemical manifestations of depression. Relation to the neurobiology of stress (2). N Engl J Med. 1988;319(7):413-420.
  14. Vgontzas A, Tsigos C, Bixler E, et al. Chronic insomnia and activity of the stress system: a preliminary study. J Psychosom Res. 1998;45:21-31.
  15. Vgontzas A, Bixler E, Lin H, et al. Chronic insomnia is associated with nyctohemeral activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis: clinical implications. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3787-3794.
  16. Rodenbeck A, Hajak G. Neuroendocrine dysregulation in primary insomnia. Rev Neurol. 2001;157:S57-S61.
  17. Rodenbeck A, Huether G, Ruther E, Hajak G. Interactions between evening and nocturnal cortisol secretion and sleep parameters in patients with seere chronic primary insomnia. Neurosci Lett. 2002;324:159-163.
  18. Irwin M, Clark C, Kennedy B, Christian Gillin J, Ziegler M. Nocturnal catecholamines and immune function in insomniacs, depressed patients, and control subjects. Brain Behav Immun. 2003;17(5):365-372.
  19. Wong M, Kling M, Munson P, et al. Pronounced and sustained central hypernoradrenergic function in major depression with melancholic features: relation to hypercortisolism and corticotropin-releasing hormone. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97:325-330.
  20. Buckley T, Schatzberg Z. On the interactions of the hypothalamic-pituitaryadrenal (HPA) axis and sleep: normal HPA axis activity and circadian rhythm, exemplary sleep disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(5):3106-3114.
  21. Patak P, Willenberg H, Bornstein S. Vitamin C is an important co-factor for both adrenal cortex and adrenal medulla. Endoc Res. 2004;30:871-875.
  22. Barliner S. An introduction to amino acids. Adv Nurse Pract. 2006;14:47-48,82.
  23. Nathan P, Lu K, Gray M, Oliver C. The neuropharmacology of L-theanine (N-ethyl-L-gluatmine): a possible neuroprotective and cognitive enhancing agent. J Herb Pharmacother. 2006;6(2):21-30.
  24. Nutall F, Gannon M. The metabolic response to a high-protein, low-carbohydrates diet in men with type 2 diabetes. Metabolism. 2006;55:243-251.
  25. Begum V, Sadique J. Effect of Withania somnifera on glycosaminoglycan synthesis in carrageniin-induced air pouch granuloma. Biochem Med Metab Biol. 1987;38:272-277.
  26. Sudhir S, Budhiraja R, Migiani G, et al. Pharmacological studies on leaves of Withania somnifera. Planta Med. 1986;52:61-63.
  27. Naidu P, Singh A, Kulkami S. Effect of Withania somnifera root extract on reserpine induced orofacial dyskinesia and cognitive dysfunction. Phytother Res. 2006;20:1406.
  28. Kumar A, Kalonia H. Protective effect of Withania somnifer Dunal on the behavioral and biochemical alterations in sleep-disturbed mice (and over water suspended method). Indian J Exp Tiol. 2007;45:524-528.
  29. Rasool M, Varalakshmi P. Protective effect of Withania somnifera root powder in relation to lipid peroxidation, antioxidant status, glycoproteins and bone collagen on adjuvant-induced arthritis in rats. Fundam Clin Pharmacol. 2007;21(2):157-164.
  30. Sankar S, Manivasagam T, Krishnamurti A, Ramanathan M. The neuroprotective effect of Withania somnifera root extract in MPTP-intoxicated mice: An analysis of behavioral and biochemical variables. Cell Mol Biol Lett. 2007;12(4):473-481.
  31. Kalman D, Feldman S, Feldman, et al. Effect of a proprietary Magnolia and Phellodendron extract on stress levels in healthy women: a pilot, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Nutrition Journal. 2008;7:11:1-6.
  32. Kuribara H, Stavinoha W, Maruyama Y. Behavioural pharmacological characteristics of honokiol, an anxiolytic agent present in extracts of Magnolia bark, evaluated by an elevat3ed plus-maze test in mice. J Pharm Pharmacol. 1998;50:819-826.
  33. Benton D. The influence of phosphatidylserine supplementation on mood and heart rate when faced with an acute stressor. Nutr Neurosci. 2001;3(3):169-178.
  34. Slater S, Kelly M, Yeager M, et al. Polyunsaturation in cell membranes and lipid bi-layers and its effects on membrane proteins. Lipids. 1996;31 Suppl: S189-92.
  35. Hellhammer J. Effects of soy lecithin phosphatidic acid and phosphatidylserine complex (PAS) on the endocrine and psychological responses to mental stress. Stress. 2004;7(2):119-126.
  36. Monteleone P, Boinat L, Tanzillo C, et al. Effects of phosphatidylserine on the neuroendocrine response to physical stress in humans. Neuroendocrinology. 1990;52:243-248.
  37. Eschenauer G, Sweet BV. Pharmacology and therapeutic uses of theanine. Am J Health Syst Pharm. 2006;63(1):26, 28-30.
  38. Kakuda T, Nozawa A, Sugimoto A, Niino H. Inhibition by theanine of binding of [3H]AMPA, [3H]kainate, and [3H]MDL 105,519 to glutamate receptors. Biosci Biotechnol Biochem. 2002;66(12):2683-2686.
  39. Dilger RN, Baker DH. Oral N-acetyl-L-cysteine is a safe and effective precursor of cysteine. J Anim Sci. 2007;85:1712-1718.
  40. Diniz YS, Rocha KK, Souza GA, et al. Effects of N-acetylcysteine on sucroserich diet-induceratsd hyperglycaemia, dyslipidemia and oxidative stress. Eur J Pharmacol. 2006;543:151-157.
  41. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P, et al. The role of cystine-glutamate exchange in nicotine dependence in rats and humans. Biol Psychiatry. 2009;65:841-845.
  42. Pacheco R, Oliva H, Martinez-Navıo J, et al. Glutamate released by dendritic cells as a novel modulator of T cell activation. J Immunol. 2006;177:6695-6704.
  43. Lapin, Izyaslav. Phenibut (B-Phenyl-GABA): A tranquilizer and nootropic drug. CNS Drug Rev. 2001;7(4):471-481.
  44. Panossian A, Wikman G. Evidence-based efficacy of adaptogens in fatigue, and molecular mechanisms related to their stress-protective activity. Curr Clin Pharmacol. 2009;4(3):198-219.
  45. Kelly GS. Rhodiola rosea: a possible plant adaptogen. Altern Med Rev. 2001;6(3):293-302.
  46. Pandya KJ, Raubertas RF, Flynn PJ, et al. Oral clonidine in postmenopasal patients with breast cancer experiencing tamoxifen-induced hot flashes: a university of Rochester cancer center community clinical oncology program study. Ann Intern Med. 2000; 132:788-793.