Las células somáticas se pueden reprogramar en células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) por factores definidos. Sin embargo, la baja eficiencia y la lentitud cinética del proceso de reprogramación han obstaculizado el progreso de esta tecnología. 

Aquí informamos que un compuesto natural, vitamina C (Vc), mejora la generación de iPSC a partir de células somáticas humanas y de ratón. Vc actúa al menos en parte aliviando la senescencia celular, una barricada recientemente identificada para la reprogramación. Además, Vc acelera los cambios en la expresión génica y promueve la transición de las colonias pre-iPSC a un estado totalmente reprogramado. 

Por lo tanto, nuestros resultados ponen de relieve un método sencillo para mejorar la velocidad y la eficiencia de la generación de iPSC y proporcionar información adicional sobre la base mecánica del proceso de reprogramación. 

Mostramos aquí que la vitamina C, un nutriente común vital para la salud humana, mejora la reprogramación de células somáticas a células madre pluripotentes. Al agregar Vc al medio de cultivo, ahora podemos obtener iPSCs de alta calidad de células humanas y de ratón rutinariamente. 

Mientras nuestro trabajo estaba en progreso, seis laboratorios independientes identificaron la senescencia celular como un obstáculo para la reprogramación (Hong et al., 2009, Kawamura et al., 2009, Li et al., 2009, Marión et al., 2009, Utikal et al., 2009, Zhao et al., 2008), creando gran interés en encontrar compuestos que alivien la senescencia celular sin aumentar el riesgo de mutaciones. Vc reduce los niveles de p53 durante la reprogramación y esto puede generar inquietudes con respecto a la seguridad, pero al menos según los parámetros probados, nuestras líneas celulares carecen de efectos secundarios notables. 

Descubrimos este nuevo papel de Vc tratando de corregir el aumento de la producción de ROS en los MEF infectados con SKO. La función de Vc en este contexto parece no estar relacionada con su actividad antioxidante, pero, sin embargo, parece probable que ROS contribuya a la menor eficiencia de reprogramación de SKO en comparación con SKOM. El mecanismo que subyace a este aumento de ROS merece mayor investigación y sugiere que los cambios metabólicos se desencadenan diferencialmente por SKO y SKOM. Además de reducir p53, Vc acelera los cambios de transcriptoma durante la reprogramación y permite la conversión de pre-iPSCs a iPSCs. 

El grado en que estas observaciones se relacionan con la senescencia celular no está claro, y es posible que Vc también actúe de otras maneras. Por ejemplo, podría acelerar eventos estocásticos durante la reprogramación, quizás promoviendo modificaciones epigenéticas que permiten que continúen los cambios. En este sentido, Vc es un cofactor en las reacciones impulsadas por dioxigenasas incluyendo colágeno prolil hidroxilasas, HIF (factor inducible por hipoxia) prolil hidroxilasas y histonas desmetilasas (Shi, 2007), y es interesante considerar que Vc puede influir en la reprogramación al aumentar la actividad de estas enzimas. Las histonas desmetilasas son importantes para el desarrollo y modulan la expresión del factor de transcripciónmaestro ESC Nanog (Cloos et al., 2008), por lo que es posible que Vc permita que la reprogramación funcione más suavemente al facilitar la histona desmetilación. 

 

Aunque se realizan estudios mecanicistas adicionales, Vc puede resultar útil para el cribado de alto rendimiento de compuestos y siARN oligos o para mejorar la eficacia de sistemas de administración libres de virus (Kim et al., 2009, Yu et al., 2009). 

También es un concepto interesante el hecho de que una vitamina con un efecto antienvejecimiento largamente debatido (Harman,1956, Massip et al., 2009) tiene un efecto tan potente sobre la reprogramación, y nuestro trabajo puede estimular una mayor investigación en esta área también.