Científicos de la Universidad de Harvard descubrieron una nueva conexión entre el intestino y el cerebro en la enfermedad neurodegenerativa de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los investigadores descubrieron que cambiar el microbioma intestinal usando antibióticos o trasplantes fecales podría prevenir o mejorar los síntomas de la enfermedad en ratones con una mutación genética común de ELA.
Estos resultados publicados en la revista Nature proporcionan una explicación potencial de por qué solo algunas personas portadoras de la mutación desarrollan ELA. Esta valiosa investigación podría conducir a un posible enfoque terapéutico basado en el microbioma.
La mutación genética ELA se investigó inicialmente mediante el desarrollo de un modelo de ratón en el laboratorio de investigadores de Harvard. Los ratones tuvieron una vida útil más corta debido a la inflamación en el sistema nervioso y el resto del cuerpo. Los investigadores también desarrollaron el modelo de ratón en sus instalaciones de laboratorio en el Broad Institute para llevar a cabo experimentos más detallados. Inesperadamente, aunque los ratones tenían la misma mutación genética, las características inflamatorias observadas de manera consistente y repetida en los ratones de las instalaciones de Harvard no estaban presentes en los ratones de las instalaciones de Broad, que sorprendentemente sobrevivieron hasta la vejez.
Teniendo en cuenta las diferencias ambientales entre los ratones, los investigadores se centraron en el microbioma intestinal. Los investigadores utilizaron la secuencia de ADN para identificar las bacterias intestinales. El equipo de investigación encontró microbios específicos que estaban presentes en los ratones de las instalaciones de Harvard pero ausentes en los ratones de las instalaciones de Broad, a pesar de que las condiciones de laboratorio estaban estandarizadas entre las instalaciones.
Aaron Burberry, autor principal del estudio, dijo: “En este punto, nos acercamos a la comunidad científica más amplia, porque muchos grupos diferentes han estudiado el mismo modelo genético de ratón y observado resultados diferentes. Recolectamos muestras de microbiomas de diferentes laboratorios y las secuenciamos. En instituciones a cientos de millas de distancia, microbios intestinales muy similares se correlacionaron con la extensión de la enfermedad en estos ratones “.
Los investigadores decidieron probar formas de cambiar el microbioma para mejorar los resultados para los ratones de las instalaciones de Harvard. Los investigadores disminuyeron con éxito la inflamación en los ratones de las instalaciones de Harvard al tratar a los ratones con antibióticos o trasplantes fecales de los ratones de las instalaciones de Broad.
Los investigadores identificaron una importante conexión intestino-cerebro al conectar factores genéticos y ambientales en la ELA. Esta investigación demuestra cómo el microbioma intestinal puede influir en la gravedad de la enfermedad. Esto es cierto para las personas que expresan la mutación genética para la ELA o la afección relacionada con la demencia frontotemporal, o que son asintomáticas. Las terapias dirigidas al microbioma deben explorarse para futuras opciones de tratamiento.
Resumen:
Una expansión de repetición hexanucleotídica en C9ORF72 es la variante genética más común que contribuye a la esclerosis lateral amiotrófica y la demencia frontotemporal 1 , 2 . La mutación C9ORF72 actúa mediante mecanismos de ganancia y pérdida de función para inducir vías implicadas en la degeneración neural 3 , 4. , 5 , 6 , 7 , 8 , 9 . La expansión se transcribe en un ARN repetitivo largo, que secuestra negativamente las proteínas de unión al ARN 5 antes de su traducción no canónica en proteínas dipéptidas neurotóxicas 3 , 4.. El hecho de que la ARN polimerasa no lea la mutación también reduce la abundancia del producto del gen endógeno C9ORF72 , que funciona en las vías endolisosomales y suprime la inflamación sistémica y neural 6 , 7 , 8 , 9.. En particular, los efectos de la expansión de repetición actúan con penetrancia incompleta en familias con una alta prevalencia de esclerosis lateral amiotrófica o demencia frontotemporal, lo que indica que factores genéticos o ambientales modifican el riesgo de enfermedad para cada individuo. La identificación de modificadores de la enfermedad es de considerable interés traslacional, ya que podría sugerir estrategias para disminuir el riesgo de desarrollar esclerosis lateral amiotrófica o demencia frontotemporal, o para retrasar la progresión. Aquí informamos que un entorno con abundancia reducida de bacterias inmunoestimulantes 10 , 11 protege a los ratones mutantes C9orf72 de la mortalidad prematura y mejora significativamente su inflamación sistémica y autoinmunidad subyacentes. Consistente con C9orf72, que funciona para evitar que la microbiota induzca una respuesta inflamatoria patológica, descubrimos que la reducción de la carga microbiana en ratones mutantes con antibióticos de amplio espectro, así como el trasplante de microflora intestinal de un entorno protector, atenúa los fenotipos inflamatorios, incluso después de su aparición. Nuestros estudios proporcionan evidencia adicional de que la composición microbiana de nuestro intestino tiene un papel importante en la salud del cerebro y puede interactuar de manera sorprendente con factores de riesgo genéticos bien conocidos para los trastornos del sistema nervioso.
Burberry, A., Wells, M.F., Limone, F. Smith, K. (2020) The Harvard Gazette, https://news.harvard.edu/gazette/story/2020/05/harvard-scientists-identify-gut-brain-connection-in-als/