Estudio epidemiológico prospectivo

Examinar la asociación entre la ingesta dietética de isoflavonas y la mortalidad por todas las causas en una cohorte multiétnica de mujeres diagnosticadas con cáncer de mama en los Estados Unidos, con especial atención al estado de los receptores hormonales y el diagnóstico previo a la ingesta de postdiagnóstico.

La mortalidad global fue la única medida de resultado. No hubo medidas de resultado secundarias, como mortalidad o recurrencia específica del cáncer de mama.

En general, hubo una mortalidad reducida del 21% al comparar los cuartiles más altos (≥1.5 mg) versus los más bajos (<0.3 mg) de la ingesta diaria de isoflavonas (cociente de riesgos instantáneos [HR]: 0.79; tendencia P = 0.01). El análisis de subgrupos encontró que la reducción en la mortalidad solo era evidente en mujeres que tenían tumores negativos al receptor de estrógeno (ER: 0,49, tendencia P = 0,005) y mujeres que no estaban bajo ninguna terapia hormonal para el cáncer de mama (CRI: 0,68; Tendencia P = 0.02). La mediana de seguimiento fue de 113 meses (9.4 años).
Implicaciones de práctica

Este estudio se suma a un creciente cuerpo de evidencia de que el consumo de soja es seguro en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, independientemente del estado de la menopausia o si el tumor es ER-positivo o ER-negativo.

Si bien hubo una disminución del 21% en la mortalidad por todas las causas en general, cuando se estratificó esto fue estadísticamente significativo solo para las mujeres con un historial de tumores ER-negativos (disminución del 51%) o aquellos que no recibieron ninguna terapia hormonal para su cáncer (32% ) De particular interés clínico es que solo aquellos con el mayor consumo de isoflavonas después del diagnóstico, pero no el prediagnóstico, tuvieron una disminución asociada en la mortalidad.

Los estudios que evalúan los resultados de la ingesta de soja en mujeres con antecedentes de cáncer de mama comenzaron a surgir en 2009 con el estudio Life After Cancer Epidemiology (LACE), un estudio observacional prospectivo que siguió a 1.954 mujeres estadounidenses y observó la recurrencia, no la mortalidad. El estudio LACE encontró una tendencia para reducir el riesgo de recurrencia con cada quintil creciente de consumo de isoflavonas versus ninguna ingesta de soja.

Quizás lo más notable del estudio LACE fue el hallazgo de que en los usuarios de tamoxifeno posmenopáusica hubo una reducción estadísticamente significativa del 60% en la recurrencia cuando se compararon los quintiles más altos (> 1,453 μg / d) versus los más bajos (<7,7 μg / d) de la isoflavona diadzeína (HR: 0,48; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,21-0,79; p = 0,008). Los resultados del estudio LACE fueron profundos; no solo negaron las expectativas de interferencia con la soja en mujeres con antecedentes de enfermedad con ER-positivo, sino que sugirieron un posible beneficio.

Más tarde, en 2009, JAMA publicó el Estudio de Supervivencia del Cáncer de Mama de Shanghai (SBCSS), que involucró a una cohorte de 5.033 mujeres que vivían en Shanghai con antecedentes de cáncer de mama. Fue diseñado para evaluar no solo la recurrencia sino también la mortalidad. En el SBCSS hubo una relación inversa entre el aumento de la ingesta de soja y la mortalidad y la recurrencia.

Específicamente, aquellos en el cuartil más alto de ingesta de isoflavonas de soya (> 6,27 mg / día) tuvieron casi un 30% menos de mortalidad (HR: 0,71; IC del 95%: 0,54-0,92) y 32% menos recurrencia (CRI: 0,71; IC del 95% : 0.54-0.87) que aquellos en el cuartil más bajo (<2.0 mg / d). Quizás los resultados más intrigantes se observaron en mujeres con antecedentes de enfermedad ER-positiva. La HR para la recidiva en el cuartil más alto de ingesta de proteína de soya fue de 0.65 (IC 95%: 0.36-1.17) para los no usuarios de tamoxifeno y 0.66 (IC 95%: 0.40-1.09) para los usuarios de tamoxifeno en el mismo cuartil de ingesta de soja. Por lo tanto, la ingesta alta no se asoció con ningún beneficio en los que tomaron tamoxifeno, pero tampoco se asoció con un mayor riesgo.

Además, las mujeres con antecedentes de enfermedad ER-positiva que no tomaban tamoxifeno pero estaban en el cuartil más alto de consumo de soja tenían un riesgo asociado de mortalidad significativamente menor (HR: 0,65) que las que tomaban tamoxifeno y estaban en el cuartil más bajo del consumo de soja (HR: 0.90). Este fue el único estudio de la ingesta de soja en mujeres con antecedentes de cáncer de mama para encontrar una asociación tan significativa entre la soja y el riesgo de mortalidad. Las posibles explicaciones incluyen el alto consumo de soja en las mujeres chinas en comparación con las mujeres estadounidenses, y la posible presencia de diferencias genéticas en una población que ha comido más soja durante muchas generaciones.

Desde que estos 2 estudios seminales comenzaron a cambiar nuestra forma de pensar sobre la ingesta de soja en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, todos los estudios y metaanálisis han corroborado los hallazgos. El Proyecto de agrupamiento de cáncer de seno (ABCPP) revisó los estudios LACE, SBCSS y de Iniciativa de vida y alimentación saludable para mujeres (WHEL) y validó los hallazgos de cada estudio.

Como su nombre lo indica, el ABCPP también reunió a todos los participantes en una sola cohorte de 9.514 mujeres. Este análisis conjunto confirmó una asociación inversa entre la ingesta de soja y la recurrencia y / o mortalidad del cáncer de mama. 3 Específicamente, en el ABCPP, el consumo de> 10 mg / d de isoflavonas se asoció con una reducción no significativa en la mortalidad por todas las causas (CRI: 0,87; IC del 95%: 0,70, 1,10) y mortalidad específica por cáncer de mama (CRI: 0,83 ; IC del 95%: 0,64, 1,07). El análisis combinado también mostró que la ingestión de> 10 mg / día de isoflavona se asocia con una disminución estadísticamente significativa del 25% en la recurrencia de la enfermedad (CRI: 0,75; IC del 95%: 0,61; 0,92). Además de estas grandes cohortes, se han publicado varios estudios más pequeños y los hallazgos han sido consistentes.

A pesar de este nivel de evidencia, muchos médicos todavía aconsejan a las mujeres que eviten la soja después de un diagnóstico de cáncer de mama. ¿Por qué persiste este consejo? Hasta 2009, los estudios con roedores sugieren que la soya puede interferir con el tamoxifeno y / o ser estrogénica en las células de cáncer de mama. A falta de datos humanos, la extrapolación de estos estudios fue todo lo que tuvimos para informar nuestras decisiones. Era prudente evitar la soja antes de que surgieran los datos humanos. Ahora, no solo tenemos suficientes datos de resultados humanos para recomendar de manera segura el consumo de soja, tenemos varias razones para explicar por qué los modelos de roedores pueden haber sido tan engañosos.

En 2011, Setchell y sus colegas compararon las diferencias entre cómo los roedores y los humanos metabolizan las isoflavonas. Los investigadores midieron el metabolismo de las isoflavonas en 4 de los modelos de roedores más comunes utilizados en la investigación de tumores mamarios y en 5 poblaciones humanas sanas diferentes: mujeres que consumieron una porción única de nueces de soya, leche de soya o tempeh; hombres que bebieron leche de soja dos veces al día durante 3,5 días; mujeres posmenopáusicas que consumieron una dosis única (50 mg) de genisteína (una isoflavona derivada de la soja); hombres y mujeres que consumieron una sola dosis (20 mg) de S – (-) equol enantiomérico puro ; y bebés alimentados con fórmula infantil de soja a los 6 meses y un suplemento de isoflavonas con germen de soja a la edad de 3 años.

Descubrieron que los humanos metabolizan (es decir, conjugan) casi todas las isoflavonas, dejando <1.0% de genisteína no conjugada en circulación. Los roedores son metabolizadores comparativamente pobres, con genisteína no conjugada alcanzando niveles hasta 150 veces superiores a los de los humanos. La genisteína conjugada y no conjugada son moléculas diferentes, con diferentes efectos biológicos. La conclusión: los roedores son modelos pobres para probar cómo las isoflavonas afectan la biología humana.

Hay otras consideraciones también. Las isoflavonas se consideran fitoestrógenos. Si bien durante mucho tiempo se asumió que los fitoestrógenos son estrogénicos, la verdad puede ser menos lineal y más complicada. Ahora sabemos que los compuestos “fitoestrógenos” actúan más como la clase de fármaco conocida como moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM). El medicamento SERM mejor caracterizado es el tamoxifeno, que es antiestrogénico en el tejido mamario y estrógeno en el útero.

Una sola molécula puede tener acciones opuestas en diferentes tejidos debido a proteínas únicas dentro de las células. Estas proteínas actúan como coactivadores o correpresores, dependiendo del tejido. Lo que llamamos fitoestrógenos de hecho se puede denominar con mayor precisión “fito-SERM”.

Las isoflavonas también tienen efectos no controlados por ER en las células. Algunos de los efectos anticancerosos incluyen la diferenciación celular, la inhibición de las tirosina quinasas, la actividad de la ADN topoisomerasa, la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz y la supresión de la angiogénesis. En el estudio actual, hubo una asociación inversa entre la ingesta de soja y la mortalidad general en mujeres con antecedentes de enfermedad ER-negativa (HR: 0,49, tendencia P = 0,005), de acuerdo con los hallazgos del ABCPP. Si las isoflavonas son responsables de esta asociación inversa, sería a través de los muchos efectos anticancerígenos que no tienen nada que ver con los receptores de estrógeno.

Hay otro nivel de complejidad a considerar. Los frijoles de soja, como todos los alimentos, tienen una composición compleja de miles de compuestos (fitoquímicos). Es fácil entender cómo la investigación en una sola clase de compuestos (isoflavonas) puede no predecir adecuadamente los resultados del consumo de alimentos integrales. Si bien nuestra tendencia hacia el reduccionismo satisface nuestra mentalidad mecanicista en medicina, es esencial no combinar detalles mecánicos con resultados predictivos.

Tenga en cuenta que el estudio revisado aquí es el estudio más diverso étnicamente sobre este tema publicado hasta la fecha. Las poblaciones de estudio WHEL y LACE fueron de 82% a 85% de blancos no hispanos. En el estudio actual, el 60% de los participantes eran blancos, pero el 17% eran hispanos, el 12% eran negros y el 11% eran asiáticoamericanos. Si bien los estudios WHEL y LACE no mostraron una reducción general en la mortalidad por todas las causas con consumo elevado de isoflavonas (> 10 mg / d), el estudio actual sí lo hizo, y sus autores sugieren que esto puede deberse a una población más diversa.

Es cierto que el “estándar de oro” de la medicina basada en la evidencia -un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo para determinar de manera concluyente que los alimentos de soya son seguros para todas las mujeres con antecedentes de cáncer de mama- no se ha hecho. Sin embargo, sí tenemos muchos estudios grandes de observación con evidencia consistente y convincente de que el consumo de soya por lo menos no es dañino y, de hecho, puede ser útil para todas las mujeres con antecedentes de cáncer de mama.

Este estudio demuestra nuevamente que el consumo de soja se asocia con una disminución de la mortalidad en mujeres con antecedentes de enfermedad ER-negativa. Hasta la fecha, ni un solo estudio sobre el consumo moderado de soja ha encontrado efectos perjudiciales en ninguna mujer con antecedentes de cáncer de mama (premenopáusicas o posmenopáusicas, ER-negativas o ER-positivas). Los hallazgos consistentes con respecto a la seguridad del consumo de soja deben tranquilizar tanto a los pacientes como a los médicos que la soja se puede incluir en una dieta rica en nutrientes y basada en plantas que sea saludable para todos. Cada vez más, parece que aquellos con un historial de enfermedad ER-negativa deberían hacer un esfuerzo conjunto para incluir una o dos porciones de alimentos de soya en sus dietas todos los días.

Relacionado: Lea nuestra revisión exhaustiva de los estudios de soya mencionados en este A y C para obtener más detalles.

Referencias:

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Fuente: Natural Medicine Journal