Agius, L. (2013). High-carbohydrate diets induce hepatic insulin resistance to protect the liver from substrate overload. Biochemical pharmacology, 85(3), 306-312.

En estudios poblacionales, la esteatosis hepática en sujetos con enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) está fuertemente asociada con la resistencia a la insulina. Esta asociación ha fomentado el debate sobre si la esteatosis hepática es la causa o la consecuencia de la resistencia a la insulina hepática. Aunque los estudios de genoma completo han identificado varias variantes genéticas asociadas con la esteatosis hepática o la diabetes tipo 2, no se han identificado variantes asociadas tanto con la esteatosis hepática como con la resistencia a la insulina.

Aquí, se propone la hipótesis de que las dietas altas en carbohidratos contribuyen a la asociación entre la esteatosis hepática y la resistencia a la insulina a través de la activación del factor de transcripción ChREBP (proteína de unión al elemento de respuesta a los carbohidratos).

La hiperglucemia posprandial aumenta las concentraciones hepáticas de productos intermedios fosforilados que causan la activación de ChREBP y la inducción de sus genes diana. Estas incluyen no solo las enzimas de la glucólisis y la lipogénesis que predisponen a la esteatosis hepática, sino también la 6-fosfatasa de glucosa (G6PC) que cataliza la reacción final en la producción de glucosa y GCKR, el inhibidor de la glucoquinasa hepática que restringe la captación de glucosa hepática.

La inducción de G6PC y GCKR se manifiesta como intolerancia a la glucosa hepática o resistencia a la insulina. La inducción de estos dos genes por la glucosa alta sirve para salvaguardar la homeostasis intrahepática de los intermedios fosforilados. La importancia de la GCKR en este mecanismo de protección está respaldada por las variantes de GCKR “menos activas” en asociación no solo con la esteatosis hepática y la hiperuricemia sino también con una menor glucosa en plasma en ayunas y una menor resistencia a la insulina.

Esto apoya el papel de la GCKR en restringir la fosforilación de la glucosa hepática para mantener la homeostasis intrahepática. La selección farmacológica de la interacción glucoquinasa-GCKR puede favorecer la eliminación de la glucosa por el hígado o la homeostasis del metabolito intrahepático.