Hamon, R., Homan, C. C., Tran, H. B., Mukaro, V. R., Lester, S. E., Roscioli, E., … & Lang, C. (2014). Zinc and zinc transporters in macrophages and their roles in efferocytosis in COPD. PLoS One, 9(10).

Nuestros estudios previos han demostrado que la restricción nutricional de zinc exacerba la inflamación de las vías respiratorias acompañada de un aumento en la activación de caspasa-3 y una acumulación de células epiteliales apoptóticas en los bronquiolos de los ratones. Normalmente, las células apoptóticas se eliminan rápidamente por la eferocitosis de macrófagos, lo que limita cualquier necrosis secundaria e inflamación.

Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la deficiencia de zinc no solo es proapoptótica, sino que también altera la eferocitosis de los macrófagos. La alteración del aclaramiento eferocítico de las células epiteliales apoptóticas por los macrófagos alveolares ocurre en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el tabaquismo y otras enfermedades inflamatorias pulmonares. Ahora mostramos que el zinc es un factor en la eferocitosis de macrófagos deteriorada en la EPOC.

Las concentraciones de zinc se redujeron significativamente en el sobrenadante del líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con EPOC que eran fumadores actuales, en comparación con los controles sanos, los fumadores o los pacientes con EPOC que no fumaban activamente. El lavado de zinc se correlacionó positivamente con la eferocitosis AM y hubo una disminución de la eferocitosis en los macrófagos agotados de Zn in vitro por el tratamiento con el quelante de zinc permeable a la membrana TPEN. La homeostasis de Zn de órganos y células está mediada por dos familias de proteínas ZIP y ZnT de membrana.

Los macrófagos de ratones nulos para ZIP1 tenían una capacidad de eferocitosis y zinc intracelular significativamente más bajos, lo que sugiere que ZIP1 puede desempeñar un papel importante. Investigamos más a fondo utilizando la línea celular de macrófagos humanos derivados de THP-1, con y sin quelación de zinc por TPEN para imitar la deficiencia de zinc. No hubo cambios en los niveles de ARNm de ZIP1 por TPEN, sino un aumento significativo de 3 veces en la expresión de otro transportador de afluencia ZIP2, consistente con el papel de ZIP2 en el mantenimiento de los niveles de Zn de macrófagos. Ambas proteínas ZIP1 y ZIP2 se localizaron en la membrana plasmática y el citoplasma en macrófagos alveolares pulmonares humanos normales.

Proponemos que la homeostasis del zinc en los macrófagos involucra la acción coordinada de los transportadores ZIP1 y ZIP2 que responden de manera diferente a las señales de deficiencia de zinc y que estos juegan un papel importante en la eferocitosis de los macrófagos.