Kaipainen, A, Zhang, A, Gil da Costa, RM, et al. Testosterone accumulation in prostate cancer cells is enhanced by facilitated diffusion. The Prostate. 2019; 1‐ 13. 

FONDO: La testosterona es un impulsor del crecimiento del cáncer de próstata (PC) a través de la activación mediada por ligando del receptor de andrógenos (AR). Los tumores que han escapado de la privación de andrógenos sistémicos, los cánceres de próstata resistentes a la castración (CRPC), tienen niveles intratumorales medibles de testosterona, lo que sugiere que un mecanismo de resistencia todavía depende del crecimiento simulado por andrógenos. Sin embargo, la activación de AR requiere una concentración intracelular óptima de andrógenos, una situación desafiada por las bajas concentraciones de testosterona circulante. En particular, las células PC pueden optimizar sus niveles de andrógenos al regular la expresión de las enzimas del metabolismo de esteroides que convierten los precursores de andrógenos en andrógenos. Aquí proponemos que la entrada de testosterona en la célula podría ser otro punto de control.

METODOS: Para determinar si la testosterona entra en las células a través de un transportador, se realizó in vitro 3 ensayos de captación de H-testosterona en LNCaP y andrógeno dependiente de andrógenos y células PC3 AR-independientes. Para determinar si el mecanismo de absorción dependía de un gradiente de concentración, modificamos los niveles de UGT2B17 en las células LNCaP y medimos los niveles de andrógenos mediante espectrometría de extracción líquido-líquido-espectrometría de masas. También analizamos metástasis CRPC para la expresión de AKR1C3 para determinar si esta enzima que convierte los andrógenos suprarrenales en testosterona estaba presente en el estroma tumoral (microambiente) además de su expresión en el epitelio tumoral.

RESULTADOS: La absorción de testosterona siguió un gradiente de concentración, pero a diferencia de la difusión pasiva, fue saturable y dependiente de la temperatura, lo que sugiere un transporte facilitado. La supresión de UGT2B17 para derogar un gradiente de testosterona redujo el transporte de testosterona, mientras que la sobreexpresión de la enzima lo mejoró. El transporte facilitado sugiere una ruta paracrina de la absorción de testosterona para mantener niveles intracelulares óptimos. Encontramos que AKR1C3 se expresó en el microambiente tumoral de metástasis de CRPC además de las células epiteliales y el patrón de abundancia relativa de la enzima en el epitelio frente al estroma varió sustancialmente entre los sitios metastásicos.

CONCLUSIONES: Nuestros hallazgos sugieren que, además del transporte de testosterona y el metabolismo del epitelio tumoral, la testosterona también podría ser producida por componentes del microambiente tumoral. La absorción de testosterona facilitada por las células tumorales apoya un mecanismo celular no autónomo para la señalización de testosterona en CRPC.