Desde el inicio del proyecto del genoma humano en la década de 1990, los humanos hemos estado buscando nuestro ADN para promover la salud y la longevidad. Durante las últimas 2 décadas, la investigación, el conocimiento y la comprensión del campo de la genética han crecido exponencialmente, y finalmente estamos comenzando a apreciar cómo la genética puede permitirnos hackear nuestra salud y alargar la vida humana. En los últimos 5 años, en particular, hemos aumentado nuestra comprensión de una amplia gama de polimorfismos de un solo nucleótido que pueden prometer una mayor comprensión de cómo envejecen nuestros cuerpos y cerebros. Los telómeros, un aspecto diferente de nuestro ADN, han estado bajo el foco de atención debido a la reciente investigación que asocia la longitud de los telómeros con el envejecimiento, el desarrollo del cáncer y la inflamación. Ya que tanto la genética como la longitud de los telómeros influye en nuestra tasa de envejecimiento, medirlos puede acercarnos a alcanzar esa fuente esquiva de la juventud al resaltar las vías afectadas que pueden modificarse.

Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son los cambios de pares de bases en las secuencias de aminoácidos dentro de nuestros genes que diferencian a una persona de otra. Un número significativo de SNP se ha asociado con alteraciones en la función enzimática, la estructura de la proteína y la patología. Entre los SNP más conocidos se encuentran APOE y MTHFR. En un esfuerzo por ir más allá de las palabras de moda, este artículo en particular analiza los SNP que han sido el foco de una investigación destacada en los últimos 5 años, como BDNF y TREM2. Aunque la cantidad de investigación sobre estos SNP es menos extensa en comparación con otras, es significativa y se está expandiendo rápidamente.

BDNF

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) fue aislado del cerebro del cerdo en 1989 por Yves-Alain Barde y Hans Thoenen. Este descubrimiento abrió la puerta a la investigación sobre BDNF en humanos. BDNF es un gen que codifica la proteína BDNF, que forma parte de la familia de las neurotrofinas. Las neurotrofinas son moléculas de señalización celular que tienen la capacidad de promover la supervivencia, el desarrollo y la función de las neuronas, al tiempo que evitan el inicio de la muerte celular programada. Las neurotrofinas son parte integral del desarrollo y la plasticidad del sistema nervioso. Por lo tanto, esta molécula de señalización desempeña un papel pertinente en la función del cerebro y del sistema nervioso. La investigación ha encontrado que BDNF tiene efectos neuroprotectores, contribuye a la neurogénesis y modifica aspectos de la plasticidad sináptica.

El polimorfismo Val66Met en el gen rs6265 que codifica BDNF se ha asociado con efectos comprometedores para la estructura del cerebro, como la plasticidad sináptica y celular modificada.  Un estudio de 2003 mostró que el alelo Met está asociado con un recuerdo reducido de la memoria episódica, en comparación con el alelo Val común. Además, 2 investigaciones de resonancia magnética encontraron que los portadores del alelo Met mostraron volúmenes reducidos de hipocampo y materia gris de corteza prefrontal reducida, en comparación con los homocigotos Val.

Es bien sabido que la atrofia del hipocampo está asociada con el envejecimiento. Entonces, ¿qué se puede hacer cuando él o ella tiene un alelo Met, deterioro cognitivo y miedo al envejecimiento? Aquí es donde entra en juego la belleza de la epigenética. La investigación sobre los niveles de BDNF ha encontrado que, independientemente del transporte del alelo Met, el ejercicio de alta intensidad no solo aumenta los niveles de BDNF en suero, sino que también mejora de manera no significativa el aprendizaje de un nuevo patrón locomotor (previo los estudios sugirieron un mayor impacto). Curiosamente, múltiples estudios in vivo e in vitro han encontrado productos botánicos como Bacopa monnieri , Coffea arabica y Panax ginseng para atenuar los efectos negativos de un alelo Met y el daño celular asociado con niveles reducidos de ARNm de BDNF (Figura 1).

TREM

TREM es una abreviatura para el receptor desencadenante de proteínas expresado en las células mieloides. Hay proteínas TREM1 y TREM2. Se sabe que TREM1 es proinflamatorio, mientras que TREM2 está asociado con una producción reducida de citocinas proinflamatorias, es decir, es antiinflamatorio. Las proteínas TREM se expresan en monocitos, macrófagos y células microgliales. 10 TREM2 ha demostrado ser un receptor inmunomodulador, y una variante genética de TREM2 (rs75932628) se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos. 

Las variantes de TREM2 son raras en la población, pero se han asociado con un riesgo tan significativo como APOE4 para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, así como otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica esporádica (ELA). Se ha postulado el mecanismo de formación de placa TREM2 y amiloide, pero aún no se ha determinado. Varios estudios han señalado a TREM2 como una proteína que apoya las vías antiinflamatorias, sin embargo, los datos alternativos sugieren que el papel de TREM2 puede ser significativamente más complicado. La complejidad y la falta de claridad en cuanto al mecanismo exacto detrás de la relación de TREM2 con los trastornos neurodegenerativos continúa en investigaciones en curso. Mientras tanto, si identifica esta variante rara en sus pacientes, se deben enfatizar las intervenciones dirigidas a la inmunomodulación y la reducción de la neuroinflamación. Evidencia significativa también ha demostrado que el ejercicio, como se discutió anteriormente para BDNF, puede apoyar la función cognitiva y reducir la neurodegeneración, en general.

TELÓMEROS

Los telómeros son un aspecto diferente del ADN que un SNP. Los telómeros se consideran la cola protectora (o tapa) de los cromosomas, creando una barrera para el ADN requerido para codificar proteínas dependientes de la vida. Los telómeros son ADN que no codifica. Cada cromosoma está compuesto por una secuencia repetitiva de 6 proteínas que forman el telómero. Este complejo de 6 proteínas se denomina “abrigo” porque su función es predominantemente ocultar el ADN telomérico y protegerlo del daño. 18 Sin embargo, con cada división celular, se acorta un telómero, razón por la cual los telómeros se han estudiado por su asociación con el envejecimiento e incluso la esperanza de vida. 

La teoría del envejecimiento de los telómeros considera que el acortamiento de los telómeros es la causa del proceso de envejecimiento. Esto entra en conflicto con la teoría del estrés oxidativo como fuente del envejecimiento. Aunque hay investigaciones que correlacionan la longitud media de los telómeros con la mortalidad, la investigación sigue siendo altamente contradictoria. La investigación ha revelado que la longitud de los telómeros es variable según el tipo de tejido. Por ejemplo, la longitud puede tender a ser mayor en mujeres que en hombres. La longitud de los telómeros se puede cambiar dinámicamente según la exposición al estrés y los factores ambientales. Sin embargo, debido a que los trastornos neurodegenerativos se han asociado con la muerte celular prematura, y la longitud de los telómeros es un indicador de senescencia celular, la longitud de los telómeros puede desempeñar un papel importante en el seguimiento de la progresión de la enfermedad. La investigación sobre el ejercicio y la longitud de los telómeros ha revelado una asociación clara entre el aumento de la longitud de los telómeros y los altos niveles de actividad física. Los factores de estilo de vida y la suplementación nutricional también pueden afectar la longitud de los telómeros. Según la evidencia, los telómeros pueden alargarse mediante el apoyo social, la meditación, la reducción del estrés, el sueño de alta calidad, los ácidos grasos omega-3, la vitamina D (al menos en las mujeres) y el té verde. 

RESUMEN

Este artículo comienza a arañar la superficie del potencial que la medición de los telómeros y las pruebas genéticas tienen para ofrecer para maximizar la salud del cerebro y reducir el envejecimiento. Sin embargo, cualquier buen clínico observará cómo una prueba de laboratorio influye en un plan de tratamiento. ¿Cómo utilizamos estos marcadores genéticos múltiples en nuestro tratamiento de pacientes? Si bien los polimorfismos BDNF y TREM2 pueden indicar un mayor riesgo, los factores de estilo de vida utilizados para controlar estos riesgos generalmente son los que ya discutimos con nuestros pacientes. Lo que estos marcadores pueden hacer es alentarnos a enfatizar la importancia e intensidad de nuestras modalidades de tratamiento para pacientes relevantes. Lo mismo ocurre con la longitud de los telómeros cuando hablamos del estilo de vida con nuestros pacientes. A medida que la investigación asociada con estos marcadores genéticos continúa evolucionando, mientras tanto, la investigación subraya la importancia de la medicina preventiva y el estilo de vida como la clave para la salud.

Referencias

1. Humphreys KL, Esteves K, Zeanah CH, et al. Accelerated telomere shortening: Tracking the lasting impact of early institutional care at the cellular level. Psychiatry Res. 2016;246:95-100.
2. Moraes F, Góes A. A decade of human genome project conclusion: Scientific diffusion about our genome knowledge. Biochem Mol Biol Edu. 2016;44(3):215-223.
3. Kowiański P, Lietzau G, Czuba E, et al. BDNF: A Key Factor with Multipotent Impact on Brain Signaling and Synaptic Plasticity. Cell Mol Neurobiol. 2018:38(3):579-593.
4. Baj G, Carlin D, Gardossi L, Tongiorgi E. Toward a unified biological hypothesis for the BDNF Val66Met-associated memory deficits in humans: a model of impaired dendritic mRNA trafficking. Front Neurosci. 2013:7:188.
5. Pezawas L, Verchinski BA, Mattay VS, et al. The brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and variation in human cortical morphology. J Neurosci. 2004:24(45):10099-10102.
6. Egan MF, Kojima M, Callicott JH, et al. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003:112(2):257-269.
7. Szeszko PR, Lipsky R, Mentschel C, et al. Brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and volume of the hippocampal formation. Mol Psychiatry. 2005:10(7):631-636.
8. Helm EE, Matt KS, Kirschner KF, et al. The influence of high intensity exercise and the Val66Met polymorphism on circulating BDNF and locomotor learning. Neurobiol Learn Mem. 2017:144:77-85.
9. Sangiovanni E, Brivio P, Dell’Agli M, Calabrese F. Botanicals as Modulators of Neuroplasticity: Focus on BDNF. Neural Plast. 2017;2017:5965371.
10. Subramanian S, Pallati P, Rai V, et al. Increased expression of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in the population with obesity and insulin resistance. Obesity (Silver Spring). 2017:27(3):513-515.
11. Kober D, Brett T. TREM2-Ligand Interactions in Health and Disease. J Mol Biol. 2017:429(11):1607-1629.
12. Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, et al. TREM2 variants in Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2013:368(2):117-127.
13. Golde TE, Streit WJ, Chakrabarty P. Alzheimer’s disease risk alleles in TREM2 illuminate innate immunity in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2013;5(3):24.
14. Rayaprolu S, Mullen B, Baker M, et al. TREM2 in neurodegeneration: evidence for association of the p.R47H variant with frontotemporal dementia and Parkinson’s disease. Mol Neurodegener. 2013;8:19.
15. Liu G, Liu Y, Jiang Q, et al. Convergent Genetic and Expression Datasets Highlight TREM2 in Parkinson’s Disease Susceptibility. Mol Neurobiol. 2016;53(7):4931-4938.
16. Cady J, Koval ED, Benitez BA, et al. TREM2 variant p.R47H as a risk factor for sporadic amyotrophic lateral sclerosis. JAMA Neurol. 2014;71(4):449-453.
17. Jay TR, von Saucken VE, Landreth GE. TREM2 in Neurodegenerative Diseases. Mol Neurodegener. 2017;12(1):56.
18. Aubert G. Telomere Dynamics and Aging. In: Calado RT, ed. Progress in Molecular Biology and Translational Science. Volume 25: Telomeres in Health and Disease. Waltham, MA: Elsevier; 2014:89-111.
19. Chopra D, Tanzi R. The Telomere Connection. Alternative and Complementary Therapies. 2018;24(4):167-169.
20. Bernadotte, Mikhelson VM, Spivak IM. Markers of cellular senescence. Telomere shortening as a marker of cellular senescence. Aging (Albany NY). 2016;8(1):3-11.
21. Dalgård C, Benetos A, Verhulst S, et al. Leukocyte telomere length dynamics in women and men: menopause vs age effects. Int J Epidemiol. 2015;44(5):1688-1695.
22. Arsenis NC, You T, Ogawa EF, et al. Physical activity and telomere length: Impact of aging and potential mechanisms of action. Oncotarget. 2017;8(27):45008-45019.
23. Shammas MA. Telomeres, lifestyle, cancer, and aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011;14(1):28-34.
24. Yang CW, Tseng SF, Yu CJ, et al. Telomere shortening triggers a feedback loop to enhance end protection. Nucleic Acids Res. 2017;45(14):8314-8328.
25. Rathore M, Abraham J. Implication of Asana, Pranayama and Meditation on Telomere Stability. Int J Yoga. 2018;11(3):186-193.
26. Epel E, Daubenmier J, Moskowitz JT, et al. Can meditation slow rate of cellular aging? Cognitive stress, mindfulness, and telomeres. Ann N Y Acad Sci. 2009;1172:34-53.
27. Farzaneh-Far R, Lin J, Epel ES, et al. Association of marine omega-3 fatty acid levels with telomeric aging in patients with coronary heart disease. JAMA. 2010;303(3):250-257.
28. Richards JB, Valdes AM, Gardner JP, et al. Higher serum vitamin D concentrations are associated with longer leukocyte telomere length in women. Am J Clin Nutr. 2007;86(5):1420-1425.
29. Chan R, Woo J, Suen E. Chinese tea consumption is associated with longer telomere length in elderly Chinese men. Br J Nutr. 2010;103(1):107-113.

Fuente: ndnr