Objetivo

Evaluar la combinación del extracto de ácidos boswélicos a base de fitosomas en el edema cerebral inducido por radioquimioterapia en pacientes sometidos a tratamiento para glioblastoma multiforme (GBM)

Diseño

Ensayo clínico piloto, longitudinal, no aleatorizado, no cegado

Participantes

Dieciocho pacientes con una GBM recientemente verificada histológicamente fueron incluidos en este ensayo (7 mujeres, 11 hombres). La mediana de edad de los pacientes fue de 38 años (rango 33-66 años). Todos los pacientes fueron sometidos a cirugía (o biopsia), radioterapia y quimioterapia con temozolomida (TMZ). Los criterios de inclusión incluyeron un estado de rendimiento de Karnofsky de 70 o más, tratamiento concurrente con dexametasona (≤16 mg / día) y un examen del estado mental de 24 o más.

Estudiar medicación y dosificación

Los pacientes recibieron radioterapia, TMZ, dexametasona y una formulación a base de fitosomas que contiene 32.2% de ácidos boswélicos (Casperome). La radioterapia se administró durante un total de 6 semanas, que comenzó dentro de los 28-30 días posteriores a la cirugía. TMZ se dosificó a 75 mg / m 2 y se administró diariamente desde el primer hasta el último día de radioterapia. Los pacientes reanudaron el mantenimiento TMZ 4 semanas después de la radiación durante un máximo de 6 ciclos a una dosis de 15-200 mg / m 2durante 5 días durante cada ciclo de 28 días. La dexametasona se administró al inicio del tratamiento a una dosis de ≤16 mg / día, y se realizaron modificaciones por evaluación clínica del edema cerebral según lo evaluado por resonancia magnética (MRI). Boswellia se dosificó en forma de un suministro basado en fitosomas (Monoselect AKBA) a una dosis de 4.500 mg / día (500 mg por cápsula para un total de 9 cápsulas al día). La administración de Boswellia comenzó con radioterapia y continuó hasta el final del mantenimiento TMZ durante un máximo de 34 semanas.

Medidas de resultado

La evaluación clínica, que incluyó resonancia magnética, se produjo a las 4, 12, 22 y 34 semanas después de la cirugía y se denotó como T0, T1, T2 y T3, respectivamente.

El punto final primario fue el porcentaje de participantes que alcanzaron al menos un 75% de disminución en su edema cerebral en comparación con el valor inicial o no tuvieron edema en T1.

El edema peritumoral se clasificó según una escala de cuatro pasos: (1) redujo significativamente el edema (<25% en comparación con la resonancia magnética anterior); (2) edema estable en comparación con la resonancia magnética anterior; (3) edema ligeramente aumentado en comparación con la resonancia magnética anterior; y (4) aumento significativo del edema (> 50% en comparación con la resonancia magnética anterior). Toda la evaluación se realizó por evaluación del radiólogo.

Los puntos finales secundarios fueron:

El porcentaje de aquellos que alcanzaron> 75% de reducción en el edema cerebral o no mostraron ningún edema en absoluto en T2 o T3.

El porcentaje que logró una reducción en su dosis de dexametasona.

Calidad de vida y variables psicológicas evaluadas en cada momento.

Además, todos los pacientes recibieron evaluaciones psicológicas estandarizadas, en los intervalos indicados anteriormente, en forma de pruebas autoadministradas. Estos incluyeron: el Cuestionario de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento de la Calidad de Vida del Cáncer Core 30 (EORTC QLQ-C30), el Módulo de Cáncer de Cerebro EORTC QLQ (EORTC QLQ-BN20), el Inventario de Depresión Beck-II (BDI-II), la subescala de ansiedad de la Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria (HADS-A), la subescala de Ansiedad de Rasgo del Formulario de Inventario de Ansiedad de Rasgo de Estado Y (STAI-Y) y el Inventario de Angustia Psicológica (PDI).

Resultados clave

No hubo datos estadísticos sobre la importancia de los valores evaluados en este estudio, ni ninguna comparación con los datos establecidos de otras fuentes.

Hubo resultados mixtos en esta pequeña cohorte de pacientes con GBM sometidos a radiación. El edema reducido (<25%) fue constante durante el período de estudio en 4 pacientes (T1, T2 y T3). El edema reducido o estable tendió a aumentar con el tiempo y se observó en 6 pacientes a las 12 semanas (T1); 9 pacientes a las 22 semanas (T2); y 7 pacientes a las 34 semanas (T3). Sin embargo, se observó un aumento del edema peritumoral en 8 pacientes a las 34 semanas (T3).

La dosis de dexametasona fue estable, reducida o no utilizada en absoluto en la mayoría de los pacientes. Seis pacientes no utilizaron dexametasona a las 4 semanas (T0) y 12 semanas (T1) después de la cirugía, con 5 pacientes a las 22 semanas (T2) y 4 pacientes a las 34 semanas (T3) todavía pudieron permanecer sin dexametasona. Los porcentajes de pacientes que pudieron tomar una dosis estable o reducida de dexametasona fueron 55.6%, 50%, 44.5% y 37.6% en puntos de tiempo 4 semanas (T0), 12 semanas (T1), 22 semanas (T2), y 34 semanas (T3), respectivamente. Si bien las tendencias parecen indicar que algunos participantes necesitaron más dexametasona debido al aumento del edema cerebral, los autores señalan que la reducción del edema cerebral en 2 pacientes con GBM recurrente puede haber ofrecido una resección quirúrgica favorable para esos participantes.

En general, las evaluaciones psicológicas no indicaron un cambio estadísticamente significativo en ninguna de las escalas psicológicas a lo largo del tiempo. Parece que la mayoría de los pacientes informaron una calidad de vida aceptable o buena. Sin embargo, este valor faltaba en 4 pacientes. La mayoría de los pacientes informaron ansiedad leve durante todo el estudio según lo registrado por la escala HADS-A.

Implicaciones para la práctica

En 2019, hubo aproximadamente 17,000 casos nuevos de gliomas de alto grado diagnosticados en los EE. UU. El glioblastoma multiforme (GBM) es una forma de glioma de alto grado y es el cáncer cerebral primario maligno más agresivo. Representa alrededor del 60% -70% de todos los gliomas de alto grado. Los astrocitomas anaplásicos, que pueden progresar a GBM en algunos pacientes, representan el 30% -40% adicional. Estas estadísticas hacen que los cánceres de cerebro y otros sistemas nerviosos sean la décima causa principal de muerte para hombres y mujeres, con una incidencia de aproximadamente 3.19 por 100,000 personas y una mediana de edad al momento del diagnóstico de 64 años. 3 GBM tiende a afectar más a los hombres que a las mujeres y es más común en caucásicos en comparación con africanos y afroamericanos, con la menor incidencia en asiáticos e indios americanos. 4 4Aunque los gliomas de alto grado son relativamente raros en los niños, otros tipos de tumores del sistema nervioso central (SNC) juntos constituyen el segundo tipo de malignidad más común en los niños, después de la leucemia. Aproximadamente 3,720 tumores del SNC fueron diagnosticados en 2019 en menores de 15 años. 5,6 Independientemente de la edad, la supervivencia de 1 año para los pacientes diagnosticados con GBM es aproximadamente del 37,2%. Esto cae significativamente al 5,1% a los 5 años y al 0,71% a los 10 años. Estas estadísticas se mantienen a pesar de los avances terapéuticos.

Las causas de la mayoría de los cánceres cerebrales siguen siendo esquivas. Los factores de riesgo pueden incluir radioterapia previa, factores inmunes y genes inmunes, susceptibilidad disminuida a la alergia y susceptibilidad genética. Existe alguna evidencia de que el uso de medicamentos antiinflamatorios puede ofrecer una menor susceptibilidad al desarrollo de cáncer cerebral. El uso de teléfonos celulares también se ha implicado como una causa de cáncer cerebral. Aunque los estudios anteriores no fueron concluyentes, los datos recientes parecen justificar la precaución con el uso elevado de dispositivos celulares.

Hasta la fecha, el tratamiento estándar incluye una resección quirúrgica óptima seguida de quimiorradiación y mantenimiento TMZ durante 6-12 meses. Se ha demostrado que la radioterapia mejora significativamente la supervivencia en comparación con la cirugía sola (3-4 meses para cirugía sola versus 7-12 meses para cirugía más radioterapia). En 2005, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó el uso de TMZ, ya que también ofreció una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (6,9 meses con TMZ frente a 5 meses sin TMZ) y la supervivencia general (14,6 meses vs 12,1 meses). A pesar de estos avances, los efectos secundarios de estas terapias son desfavorables y a menudo constituyen un desafío importante en el manejo del cáncer cerebral.

El edema cerebral y el consiguiente aumento de la presión intracraneal son efectos secundarios significativos que se producen como resultado de la quimiorradioterapia. Los glucocorticoides siguen siendo el método principal para controlar el edema; sin embargo, estos no están exentos de efectos adversos. Estos efectos adversos incluyen: síndrome de Cushing, osteopenia, diabetes, inmunosupresión, miopatía, complicaciones gastrointestinales, irritabilidad, ansiedad e insomnio, entre otros. Además, estos medicamentos pueden interferir con la eficacia del tratamiento, ya que se ha demostrado que influyen en la respuesta vascular a la radiación, dificultan la apoptosis y posiblemente aumentan la actividad de las células madre de glioma humano. 18-21Estudios adicionales han demostrado que los esteroides pueden interferir con la respuesta inmune antitumoral secundaria a las terapias estándar. Una dosis de más de 4.1 mg / día de dexametasona disminuyó la supervivencia global promedio (SG) a 4.8 meses versus 11 meses de SG promedio en aquellos que recibieron menos de 4.1 mg / día. Por lo tanto, disminuir el uso de glucocorticoides en las personas con GBM no solo puede servir para mejorar la respuesta inmune y aumentar la eficacia de las terapias estándar, sino también para aumentar la supervivencia general.

A pesar de los muchos riesgos para los glucocorticoides en el cáncer de cerebro, siguen siendo una terapia aceptada debido a las consecuencias del edema cerebral no tratado, que a menudo es debilitante. La dexametasona es el glucocorticoide más comúnmente empleado. Su dosificación es típicamente consistente durante todo el tratamiento y casi siempre se requiere durante la radiación. 1 Desafortunadamente, los glucocorticoides siguen siendo una parte esencial del tratamiento para muchos pacientes con GBM.

Dadas las terribles estadísticas asociadas con los gliomas de alto grado y los efectos secundarios asociados con la atención estándar, las terapias complementarias que sirven para aumentar las terapias estándar son clave. Estas terapias deben ajustarse a los modelos actuales de atención y disminuir los efectos secundarios de los tratamientos sin comprometer la eficacia. Además, cuando se considera una terapia complementaria para los tumores cerebrales, debe cruzar la barrera hematoencefálica. Boswellia parece cumplir con estos criterios. 

Boswellia serrata (también conocida en hindi como salai y salai guggul ) crece en India, África del Norte y Oriente Medio. Las culturas originarias de estos países han considerado a Boswellia como una planta medicinal durante cientos de años. La savia de Boswellia es incienso, y se usa comúnmente como incienso en ceremonias culturales y religiosas. La planta en sí es un gran árbol ramificado que crece en regiones montañosas secas. Las incisiones hechas en su tronco permiten la extracción de la resina de oleo goma. Esto se almacena en una canasta de bambú, que permite la separación del aceite de la resina. 

Los extractos de resina de goma de Boswellia contienen 4 ácidos triterpénicos pentacíclicos primarios: ácido β-boswélico, ácido acetil-β-boswélico, ácido 11-ceto-β-boswellico (KBA) y ácido acetil-11-ceto-β-boswellico (AKBA ) Los últimos 2 son mejor conocidos por sus propiedades antiinflamatorias. Se ha demostrado que KBA y AKBA inhiben la 5-lipoxigenasa y la posterior producción de leucotrienos, inhiben la activación del factor nuclear kappa B, inhiben la elastasa leucocitaria humana e inhiben el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Además, Boswellia también ha demostrado inhibir el crecimiento y la invasión de glioma y células tumorales adicionales. Se cree que las propiedades antitumorales están relacionadas con varios biomarcadores relacionados con la inflamación. En general, estas acciones resultan en un efecto antiinflamatorio multimodal.

Varios ensayos clínicos han demostrado efectos positivos de Boswellia en condiciones inflamatorias. 

Una revisión sistemática realizada por Ernst et al identificó 7 ensayos clínicos que evalúan los efectos de Boswellia en el asma, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, y colitis colágena. La mayoría de estos estudios carecían de una calidad metodológica sólida. Sin embargo, en general, los resultados parecieron alentadores. Ensayos clínicos adicionales han investigado el uso de Boswellia en la osteoartritis de la rodilla. Estos también mostraron un efecto positivo. Si bien estos estudios muestran tendencias positivas, los ensayos clínicos adicionales ciertamente están garantizados y son necesarios para solidificar el lugar de Boswellia en el tratamiento de afecciones inflamatorias.

Existen ensayos clínicos que evalúan el uso de Boswellia en el edema cerebral asociado con radioquimioterapia y son prometedores, pero son pocos. Estos estudios han evaluado el uso de Boswellia en forma de H15. Este es un extracto estandarizado de Boswellia de Alemania que contiene solo Boswellia serrata (BS) con AKBA y KBA en concentraciones relativas. Un estudio de 2001 realizado por Streffer et al investigó el uso de H15 en 12 pacientes con edema cerebral. Se encontró respuesta clínica o radiológica en 8 de 12 pacientes. Un pequeño estudio prospectivo realizado por Boeker et al encontró resultados similares. 

El primer estudio piloto controlado aleatorio que evaluó Boswellia y sus efectos en el edema cerebral provino de Kirste et al en 2010. 40 Los pacientes con edema como resultado de la irradiación de tumor cerebral experimentaron una reducción del edema cerebral> 75% en el 60% de los pacientes que recibieron BS (H15); También se experimentó una reducción del edema en el 26% de los del grupo placebo. El evento adverso primario en aquellos que recibieron BS fue diarrea grados 1-2 (6 pacientes). El grupo placebo tuvo 1 paciente con náuseas de grado 3 y otro con una crisis epiléptica en un grado de 4. Según este y estudios anteriores, el perfil de toxicidad de los ácidos boswélicos se considera excelente.

El edema cerebral es causado por daño celular, liberación de citoquinas y transporte aberrante de sodio, entre otros procesos. Por lo tanto, tiene sentido, dada la naturaleza inflamatoria de este fenómeno, que Boswellia puede ofrecer un beneficio significativo en su prevención y manejo. Además, se ha demostrado que los ácidos boswélicos inducen la apoptosis de las células de glioma y no interfieren con la sensibilidad a los medicamentos o la radiación. 

La absorción enteral y la posterior biodisponibilidad de Boswellia son cuestionables. Estudios anteriores han demostrado que la administración oral de Boswellia de 3.000 mg / día proporciona concentraciones plasmáticas que pueden estar por debajo de los niveles farmacológicamente activos. El estudio de Kirste et al evaluó la absorción de H15 (la concentración estandarizada de Boswellia mencionada anteriormente). Las concentraciones plasmáticas de KBA fueron, en promedio, ng / ml, con AKBA presente en concentraciones más bajas de 2,83 ng / ml. Estas concentraciones son bajas considerando que todos los pacientes en ese estudio recibieron 4,200 mg / día en dosis divididas (3 cápsulas 4 veces al día). Es de destacar que el paciente con los niveles más altos de KBA en plasma (123.1 ng / mL con un rango de 53.25-153.49 ng / mL) tuvo la mayor reducción observada en el edema desde el inicio hasta la radioterapia.

Estudios anteriores muestran que la administración oral de formulaciones de ácido boswellico a base de fosfolípidos ofrece una biodisponibilidad mejorada. Este tipo de composición explota una dispersión en estado estacionario de ácidos boswélicos en fosfolípidos. Plausiblemente, esto permite una mayor absorción enteral. En un estudio preclínico en animales, se observaron concentraciones significativamente mayores de BS en el grupo de administración de liposomas de Boswellia en comparación con las formas no liposomales a la misma dosis. La concentración máxima ( Cmax ) fue 20-100 veces mayor en comparación con el extracto BS estándar / no fosfolípido, y la concentración cerebral de AKBA en estos animales aumentó en 35 veces. Una absorción más rápida y una concentración significativamente mayor de ácidos boswellicos también se observaron en un estudio cruzado aleatorizado en 12 voluntarios humanos sanos. Esta mayor concentración se observó tanto en términos de peso a peso como en las comparaciones molares. Desafortunadamente, las concentraciones cerebrales no se midieron en este ensayo.

El estudio revisado aquí por Di Pierro y sus colegas es el primer ensayo clínico que evalúa una forma liposomal oral de Boswellia en el tratamiento del edema cerebral inducido por radioquimioterapia. El suplemento de Boswellia se formuló utilizando una proporción de extracto de Boswellia serrata 1: 1 (AKBA y KBA) con fosfolípidos. La dosis diaria total fue de 4.500 mg / día en todos los sujetos, que es similar a los estudios anteriores. 40,41 No se menciona si esta dosis se administró de forma incremental, aunque dado el número de cápsulas, se puede suponer. Se ha demostrado que los ácidos boswellicos alcanzan un pico a las 1-2 horas después de la ingestión oral y se estabilizan aproximadamente 2 horas después. Por lo tanto, es probable que Boswellia se dosifique mejor varias veces durante el día para ofrecer un efecto terapéutico constante. Además, las dosis divididas también pueden ayudar a aliviar y evitar que los efectos secundarios gastrointestinales tomen demasiada hierba a la vez. (Como se señaló, la diarrea de grado 1-2 fue la reacción más común en los ensayos clínicos hasta ahora).

Si bien el estudio de Di Pierro es prometedor y la Boswellia liposomal puede manejar, mitigar y potencialmente prevenir el edema cerebral inducido por radioquimioterapia, es difícil extrapolar los datos y los efectos de la Boswellia liposomal de manera concluyente. Esto se debe en gran parte al hecho de que se trataba de un estudio piloto longitudinal pequeño, no aleatorizado, no cegado ni controlado con placebo. No hubo evaluación de las concentraciones plasmáticas o cerebrales de ácidos boswélicos, por lo que se desconoce la evaluación de la biodisponibilidad. Además, no hubo grupo de control ni un grupo de Boswellia no liposomal separado para la comparación. Idealmente, los estudios futuros no solo evaluarían estas concentraciones sino que también determinarían las concentraciones plasmáticas y cerebrales más apropiadas que producen el mayor efecto terapéutico. Es probable que estas dosis difieran según la masa corporal y la absorción enteral individual. Además, estas concentraciones pueden correlacionarse con la necesidad absoluta de dexametasona. 

La necesidad de futuros estudios es sustancial.

Dadas las acciones conocidas de Boswellia y los datos clínicos hasta ahora, las ideas para futuros estudios son numerosas. En última instancia, la mejor forma de administración de Boswellia puede ocurrir evitando el suministro oral por completo a través de la administración parenteral y la formulación segura de los componentes boswellicos específicos más activos. Las propiedades adicionales de Boswellia deben evaluarse en términos de su radiosensibilidad y potencial citotóxico. Además, ¿podría Boswellia ser sinérgica con otras terapias, tanto naturales como farmacéuticas? Por ejemplo, curcumina, metformina, melatonina,  y uso de una dieta cetogénica, entre otros tratamientos, todos son ejemplos de terapias que ofrecen promesa en el manejo del glioblastoma. No hace falta decir que cualquier combinación debe aumentar de manera concluyente el nivel de atención sin comprometer sus efectos.

Dada la naturaleza desastrosa del edema cerebral inducido por radioquimioterapia, su capacidad para comprometer el estándar de atención eficaz y las terapias estándar menos que deseables utilizadas en su mitigación, Boswellia es intrigante. Su mayor inconveniente puede ser su absorción limitada. A pesar de este hecho, los estudios previos que utilizan concentraciones terapéuticas menos que óptimas aún muestran beneficios. ¿Qué beneficios adicionales podríamos encontrar y cómo podríamos ayudar mejor a nuestros pacientes si podemos aprovechar esta hierba a su máximo potencial? El futuro dará estas respuestas. Mientras tanto, el uso actual de Boswellia parece seguro y favorable en aquellos pacientes sometidos a tratamiento estándar para GBM.

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Fuente: Natural Medicine Journal