Mizushima, N., Levine, B., Cuervo, A. M., & Klionsky, D. J. (2008). Autophagy fights disease through cellular self-digestion. Nature, 451(7182), 1069. 

La autofagia, o autodigestión celular, es una vía celular implicada en la degradación de proteínas y orgánulos, con un número asombroso de conexiones a la enfermedad y fisiología humanas. Por ejemplo, la disfunción autofágica se asocia con cáncer, neurodegeneración, infección microbiana y envejecimiento. 

Paradójicamente, aunque la autofagia es principalmente un proceso protector para la célula, también puede desempeñar un papel en la muerte celular. Comprender la autofagia en última instancia, puede permitir a los científicos y clínicos utilizar este proceso con el fin de mejorar la salud humana. 

A primera vista, puede parecer desconcertante que un proceso de autocomplacencia celular pueda ser beneficioso. En su forma más simple, sin embargo, la autofagia probablemente representa la adaptación de una sola célula a la inanición: si no hay comida disponible en el entorno, una célula se ve obligada a descomponer parte de sus propias reservas para mantenerse con vida hasta que mejore la situación. 

En los organismos unicelulares como las levaduras, esta respuesta de inanición es una de las principales funciones de la autofagia, pero de hecho este papel se extiende a los humanos. Por ejemplo, incluso en el día a día, la autofagia se activa entre comidas en órganos como el hígado para mantener sus funciones metabólicas, suministrando aminoácidos y energía a través del catabolismo. 

Existen varios tipos de autofagia, incluyendo micro y macroautofagia, así como autofagia mediada por chaperona (CMA), y difieren en sus mecanismos y funciones. Tanto la micro y macroautofagia tienen la capacidad de englobar las estructuras grandes a través de mecanismos selectivos y no selectivos, mientras que la CMA degrada solo las proteínas solubles, aunque de forma selectiva. 

La capacidad de degradación a gran escala es importante en la función autofágica, pero conlleva cierto riesgo, ya que la degradación no regulada del citoplasma es probable que sea letal. Por otro lado, los niveles basales de autofagia son importantes para mantener la homeostasis celular normal. Por lo tanto, es importante que la autofagia esté estrechamente regulada para que se induzca cuando sea necesario, pero de lo contrario se mantendrá en un nivel basal. Aunque no se dispone de una imagen completa de la regulación de la autofagia, muchos aspectos se han cubierto en revisiones recientes. Tanto la naturaleza no selectiva como selectiva de la autofagia, así como los niveles basales e inducidos, son importantes en lo que respecta al papel de este proceso en la salud y la enfermedad humanas. 

Quizás el punto más fundamental es que una autofagia demasiado pequeña o excesiva puede ser nociva, una complejidad vista en su doble función en la citoprotección y la muerte celular. 

Con la identificación de muchos genes relacionados con la autofagia (ATG) y métodos mejorados para monitorear este proceso, la investigación futura sobre este tema debería continuar progresando. 

Aunque la inanición o la adaptación al estrés es una función evolutivamente conservada de la autofagia en condiciones fisiológicas, la degradación de los componentes intracelulares puede ser una función más importante cuando se considera el papel de la autofagia en la enfermedad. 

Un área de interés futuro es estudiar cómo funciona la autofagia en la prevención de la neurodegeneración, aunque actualmente no conocemos la causa directa de la toxicidad de los neuropéptidos, como Aβ y α-sinucleína. Además, tenemos que entender el tema de la autofagia funcional desempeñando un papel protector, en oposición a la autofagia comprometida y la consiguiente acumulación de autofagosomas citosólicos, que contribuye a la patogénesis en neurodegeneración, enfermedad hepática y miopatías, porque la inducción de la autofagia en estas últimas situaciones puede exacerbar la patología de la enfermedad. Similar, deberíamos considerar cuidadosamente el tipo y la progresión de enfermedades como el cáncer cuando intentamos determinar si la inhibición o la estimulación de la autofagia es probable que sea beneficiosa. 

Para comprender mejor la inmunidad, será importante identificar los mecanismos mediante los cuales se activa la autofagia en respuesta a la invasión microbiana, los objetivos que permiten el reconocimiento específico de patógenos intracelulares y los roles de la autofagia en la función de las células inmunes. Uno de los desafíos actuales en el estudio de la autofagia en el envejecimiento es que la mayoría de los modelos genéticos de ratón con autofagia alterada no reproducen las principales características de los cambios dependientes del envejecimiento. 

En estos modelos hay un bloqueo completo de la autofagia y este bloqueo está presente desde el nacimiento. La reciente introducción de ratones knock-out condicionales debería ayudar en parte a superar este problema, ya que permiten comparar las consecuencias de la autofagia dañada desde el nacimiento, cuando es probable que se activen los mecanismos compensatorios, y eso ocurre en el organismo adulto. 

Por lo tanto, aunque se han hecho enormes avances en nuestra comprensión de la autofagia, quedan muchas preguntas sin respuesta. Se necesita una comprensión más completa de todos los tipos de autofagia antes de poder manipular estas vías para tratar enfermedades humanas.