Smith, D. M., Daniel, K. G., Wang, Z., Guida, W. C., Chan, T. H., & Dou, Q. P. (2004). Docking studies and model development of tea polyphenol proteasome inhibitors: applications to rational drug design. Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 54(1), 58-70.

Anteriormente, demostramos que los polifenoles de té verde que contienen enlaces éster naturales y sintéticos eran inhibidores de proteasoma no peptídicos potentes y específicos. Sin embargo, el mecanismo molecular de inhibición es actualmente desconocido. 

Aquí, informamos que la inhibición de la actividad quimotripsina del proteasoma 20S por (-) – epigalocatequina-3-galato (EGCG) depende del tiempo y es irreversible, lo que implica la acilación de la treonina N-terminal catalítica de la subunidad beta5 (Thr 1) . 

Este conocimiento se utiliza, junto con experimentos de acoplamiento in silico, para ayudar a comprender la unión y la inhibición. Sobre la base de estos experimentos de acoplamiento, proponemos que (-) – EGCG se una al sitio de quimotripsina en una orientación y conformación que sea adecuada para un ataque nucleofílico por Thr 1. Consistentemente, la distancia del carbonilo electrofílico de (-) – EGCG al grupo hidroxilo de Thr 1 se midió como 3.18 A. Además, el anillo A de (-) – EGCG actúa como un imitador de tirosina, uniéndose al bolsillo hidrófobo S1 de la subunidad beta5. En el proceso, el enlace escindible (-) – EGCG puede tensarse, lo que podría reducir la energía de activación para el ataque del grupo hidroxilo de Thr 1. 

Este modelo se valida mediante la comparación de las actividades previstas y reales de varios análogos de EGCG, ya sea naturalmente ocurriendo, previamente sintetizado o racionalmente sintetizado.