Introducción

El uso de la TRH ha aumentado en este país a medida que los estadounidenses buscan mejorar la salud y la longevidad. Según el grupo de investigación Grand View con sede en San Francisco, el tamaño del mercado de TRH en 2012 se estimó en 15.1 mil millones de personas. Esta estimación se basa en las ventas farmacéuticas de hormonas y se espera que aumente a una tasa anual del 8.2%.

Tanto los hombres como las mujeres buscan consejos sobre el reemplazo hormonal por parte de profesionales de la salud todos los días. Cuando estuve en la práctica hace años, casi todos mis pacientes que buscaban recibir TRH eran mujeres menopáusicas. Más recientemente, especialmente en los últimos 10 años, he notado un aumento en los hombres que buscan asesoramiento médico para la TRH. A diferencia de la menopausia, que generalmente ocurre en un período de tiempo predecible, los cambios en las hormonas reproductivas masculinas generalmente ocurren gradualmente, a lo largo de la vida. Se estima que después de los 40 años, los hombres experimentan una disminución de hasta un 3% en la testosterona total en circulación cada año. Un estudio longitudinal informó que los niveles bajos de testosterona ocurren en el 20% de los hombres mayores de 60 años.

Según algunas fuentes, las prescripciones para TRH se han triplicado en los últimos 10 años, pero no sin controversia. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) comenzó a revisar la TRH después de que un estudio de 2013 publicado en JAMA informó un aumento del 30% en el riesgo de ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en hombres que usan la TRH.  Desde entonces, la relación entre la terapia con testosterona y la enfermedad cardíaca o el accidente cerebrovascular no ha sido clara. Además, el método de administración (por ejemplo, inyecciones, geles, cremas) puede afectar el riesgo, pero incluso esta investigación es mixta.

Este artículo se centra en los aspectos clínicamente relevantes de la TRH, incluido el diagnóstico de hipogonadismo (reducción o ausencia de la secreción de testosterona de los testículos), descripción general de la hormona testosterona, los beneficios y riesgos de la TRH, el uso de inhibidores de la aromatasa y la 5α-reductasa. Inhibidores de (5-AR), contraindicaciones para el uso de testosterona y métodos de administración de testosterona. Primero, comencemos con una revisión del hipogonadismo.

Hipogonadismo

A medida que los hombres envejecen, las hormonas masculinas llamadas andrógenos disminuyen y pueden llevar a una condición conocida como hipogonadismo. El andrógeno más prominente en los hombres es la testosterona, producida principalmente por los testículos. Existen 2 clasificaciones de hipogonadismo: primaria y secundaria. El hipogonadismo primario también se conoce como insuficiencia testicular primaria. Las causas incluyen anomalías congénitas (p. Ej., Síndrome de Klinefelter), orquitis por paperas, hemocromatosis, lesión testicular y envejecimiento normal.

El hipogonadismo secundario implica la disminución de la producción de testosterona causada por afecciones que afectan el hipotálamo o la glándula pituitaria. El hipogonadismo secundario también incluye la reducción de la testosterona causada por los medicamentos y la obesidad. Es muy importante que los proveedores de atención médica encuentren la causa de un nivel bajo de testosterona antes de iniciar cualquier terapia.

Síntesis de testosterona

La testosterona se sintetiza a partir del colesterol y a través de la conversión de la progesterona. La producción de testosterona se estimula a través de la hormona luteinizante (LH) en la glándula pituitaria, y la mayoría de la testosterona es secretada en el torrente sanguíneo por los testículos. Los metabolitos bioactivos de la testosterona incluyen dihidrotestosterona (DHT) y estradiol. La hormona luteinizante inicia la producción de pregnenolona, ​​que se convierte en dehidroepiandrostona (DHEA), que luego se convierte rápidamente en testosterona. La testosterona es el principal andrógeno circulante y se convierte en dihidrotestosterona (DHT) a través de 5-AR y estradiol a través de aromatasa (Figura 1). Los inhibidores de la aromatasa bloquean esta conversión a estradiol, y los inhibidores de 5-AR bloquean la conversión a DHT. La testosterona y la DHT activan los receptores de andrógenos (AR) en las células diana, y las acciones del estradiol están mediadas por los receptores de estrógeno (RE). Los receptores de andrógenos están ubicados en diversos lugares del cuerpo, incluida la glándula prostática, la glándula suprarrenal, el músculo esquelético, el hígado y el sistema nervioso central. La testosterona también tiene una capacidad de unión débil a los receptores de estrógeno y progesterona, donde la DHT tiene una afinidad específica con la AR. 

Metabolitos y acciones de la testosterona

La dihidrotestosterona (DHT) es el andrógeno más bioactivo en los hombres y es 2 veces más potente que la testosterona. Se cree que su potencia superior es una consecuencia de la capacidad de DHT para unirse más selectivamente a las AR en comparación con la testosterona, incluidas las AR en la glándula prostática. La dihidrotestosterona tiene un mayor impacto en la proliferación de las células de la próstata. Se ha demostrado que los inhibidores de la enzima 5-AR como el finasteride reducen el tamaño de la próstata en la hipertrofia prostática benigna (HPB), evidencia que corrobora el fuerte efecto proliferativo de la DHT. Sin embargo, este medicamento también aumenta los niveles séricos de testosterona debido a la inhibición de la conversión de testosterona a DHT. Tanto la testosterona como la DHT se unen a la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) y la albúmina. Los niveles de SHBG aumentan con la edad, lo que puede contribuir a una menor cantidad de testosterona biodisponible en hombres mayores. La testosterona biodisponible es la testosterona libre más la testosterona que se transporta en el torrente sanguíneo a través de la albúmina. La testosterona total incluye la testosterona libre y la testosterona transportada tanto por la albúmina como por la SHBG. Los niveles elevados de DHT en sangre no han demostrado ser clínicamente más significativos que los niveles de testosterona en sí. No hay evidencia de que niveles más altos de DHT aumenten el riesgo de cáncer de próstata; los autores de un artículo de 2017 publicado en Endocrine Reviews concluyeron que los niveles elevados de DHT en hombres que reciben TRH no son motivo de preocupación clínica. Sin embargo, un estudio de 52 hombres con alopecia androgénica masculina (MAGA) encontró que los hombres con MAGA tenían niveles más altos de DHT en suero, por lo que quizás sea útil realizar pruebas de laboratorio de DHT en hombres con MAGA después del tratamiento con TRH.

El estradiol (E2) es un metabolito de la testosterona y desempeña un papel en el desarrollo sexual masculino en la vida temprana, así como en la función sexual masculina adulta en la vida posterior. También se ha demostrado que el estradiol desempeña un papel importante en el mantenimiento de la densidad ósea en los hombres. En un estudio de caso de 2012 de una persona de 17 años con deficiencia de aromatasa, el crecimiento óseo se preservó cuando el joven recibió terapia de estrógeno. El estradiol también puede influir en el estado de ánimo y la cognición en los hombres. Por ejemplo, el estradiol se ha asociado con una mayor actividad del receptor de unión a serotonina en los hombres, lo que puede mejorar los síntomas depresivos. En un estudio de 2014 con 400 hombres en tratamiento con testosterona, los hombres con niveles elevados de estradiol y testosterona en suero superiores a 300 ng / dL informaron una mejor libido que aquellos con niveles bajos de estradiol ( P <0,01). 

Pruebas hormonales

Una revisión de los métodos de prueba de andrógenos en hombres está más allá del alcance de este artículo, pero vale la pena señalar algunos estudios sobre el uso de niveles de testosterona en suero frente a saliva. El hipogonadismo se define en las Guías de práctica clínica endocrina de 2018 como niveles de testosterona en suero consistentemente bajos. Sin embargo, los autores de un estudio de 2014 de 104 hombres y 91 mujeres, publicado en Annuals of Biochemistry , informaron que la testosterona salival era una “alternativa confiable a la testosterona sérica en el diagnóstico y manejo de los trastornos androgénicos y la evaluación del estado de los andrógenos en la investigación clínica”. . ” Para complicar más las cosas, en un estudio de 2018 en 39 mujeres con hiperandrogenismo, el 88% de las mujeres con niveles elevados de testosterona en suero mostraron niveles salivales normales de testosterona. Los autores recomiendan obtener niveles séricos de testosterona como parte de un estudio endocrino estándar. Hay varios laboratorios que analizarán la saliva, la orina y el suero para determinar los niveles de hormonas masculinas y femeninas. Este artículo solo revisará las recomendaciones de hormonas séricas al evaluar el hipogonadismo utilizando niveles séricos. Se ha incluido un algoritmo para la prueba en este artículo (Figura 2).

Testosterona total

Como se mencionó anteriormente, es la cantidad de testosterona libre más la cantidad ligada a SHBG y albúmina. Las Directrices de la Endocrine Society de 2010 definen la deficiencia de andrógenos como “signos y síntomas de niveles bajos de testosterona (p. Ej., Disminución de la libido, disminución de las erecciones, disminución de la energía, disminución de la resistencia física, disminución de la masa muscular magra) en el establecimiento de niveles de T de suero en la mañana inequívocamente bajos de 300 ng / dL en 2 ocasiones diferentes. ”  Si un paciente tiene síntomas de niveles bajos de testosterona y el nivel está entre 300 y 500 ng / dL, entonces se debe revisar la testosterona libre y débilmente ligada. Si la testosterona libre es baja, se debe considerar la TRH después de revisar los beneficios y riesgos para ese paciente individual.

Testosterona libre

Esto mide la cantidad de testosterona sin unir. Teniendo en cuenta que los niveles de SHBG tienden a cambiar con la obesidad y la edad y podrían afectar el nivel de testosterona sérica gratuita, podría ser útil considerar esta prueba, especialmente si la testosterona total es normal, pero el hombre presenta síntomas evidentes de hipogonadismo.

Testosterona débilmente ligada

Esta es la cantidad de testosterona unida por la albúmina. La prueba llamada “testosterona, libre y débilmente ligada, con testosterona total” cubriría las 3 mediciones necesarias para la mayoría de las situaciones de práctica clínica. Esta combinación se encuentra en las principales compañías de laboratorios convencionales, como LabCorp (Prueba # 070282).

Hormona sexual-globulina fijadora (SHBG)

La SHBG debe medirse en personas mayores porque los niveles tienden a aumentar con la edad. Se estima que la SHBG aumenta hasta en un 50% a los 70 años. Además, se ha demostrado que las personas con niveles más bajos de SHGB (por ejemplo, personas obesas) tienen un mayor riesgo de desarrollar afecciones metabólicas como la diabetes tipo 2. Existe evidencia de que algunas condiciones metabólicas en hombres obesos podrían ser secundarias a la reducción de SHBG. El grado de disminución en SHBG parece seguir el grado de obesidad, pero la testosterona libre a menudo es normal en estos hombres. Si la SHBG es anormal, un nivel de testosterona en suero libre y débilmente unido puede ayudarlo a tomar la decisión de iniciar TRH (por ejemplo, la testosterona libre es baja).

Hormona Luteinizante (LH)

La LH se produce en la glándula pituitaria y estimula la producción de testosterona. Los niveles bajos de LH con niveles bajos de testosterona pueden sugerir un tumor o masa hipofisaria (hipogonadismo secundario).

Prolactina
Si un hombre se presenta con síntomas de disminución de la libido y la infertilidad y tiene niveles elevados de prolactina sérica y de testosterona sérica baja, debe descartarse una masa hipofisaria, especialmente si también experimenta disminución de la visión (causada por la compresión del nervio óptico).

Estradiol (E 2 )

La prueba recomendada es la diálisis de equilibrio libre de estradiol con estradiol total.

Hematocrito y hemoglobina

Se ha demostrado que la testosterona aumenta la hemoglobina y el hematocrito. Por lo tanto, estos deben ser examinados antes del inicio de TRH. En una revisión de 51 estudios, el uso de TRH aumentó la hemoglobina en promedio en 0,80 g / dL y el hematocrito en 3,18%. Las formas inyectables de TRH parecen causar el mayor aumento en comparación con otras formas de TRH.

Antígeno específico de la próstata (PSA)

El PSA se usa como marcador para el cáncer de próstata; los niveles iguales o superiores a 4.0 ng / mL requieren una investigación adicional para descartar el cáncer. Hasta la fecha, no hay evidencia que demuestre que la TRH aumenta el riesgo de cáncer de próstata. No se ha demostrado que el uso de TRH transdérmico aumente significativamente los niveles de PSA; sin embargo, se han observado pequeños aumentos en los hombres que utilizan la forma inyectable de TRH. En un metanálisis de más de 700 pacientes que utilizaron TRH, no hubo cambios significativos en los niveles de PSA en los hombres que usaron TRH en comparación con los controles ( P <0,001). En el grupo que usó TRH intramuscular, hubo un ligero pero significativo aumento de 0.271 ng / ml ( P = 0.001). 31

Beneficios y riesgos de la terapia de reemplazo de testosterona

Los beneficios documentados más comunes de la TRH incluyen la estimulación de la eritropoyesis (aumento de la producción de glóbulos rojos), aumento de la libido y mejora de la densidad ósea, masa muscular, erecciones y, en algunos casos, estado de ánimo y cognición. Sin embargo, otros estudios y revisiones están mezclados con respecto a los beneficios de la TRH. En una revisión de 156 ensayos controlados entre 1950 y 2016, los autores concluyeron que la TRH no proporcionaba beneficios para el riesgo cardiovascular, la función sexual, el estado de ánimo o la cognición. En octubre de 2015, un grupo internacional de investigadores se reunió para redactar una declaración de consenso sobre la deficiencia de testosterona y el tratamiento. Una de las conclusiones de la conferencia fue que la TRT es “efectiva, racional y basada en la evidencia”. La siguiente sección revisa los beneficios de la TRT en la función sexual, la densidad ósea, la masa muscular, la salud cardiovascular, la eritropoyesis, el estado de ánimo y la cognición.

Función sexual

Los beneficios de la TRH para la función sexual masculina se han mezclado en la literatura. En un estudio de 2016 publicado en el New England Journal of Medicine, en el que participaron 790 hombres de 65 años o más, los hombres cuyos niveles de testosterona aumentaron a un rango medio después de 1 año de TRT tuvieron un aumento moderado de la actividad sexual, aumento del deseo sexual y mejoría de la eréctil función ( p <0,001). 

Densidad osea

Se ha demostrado que los niveles bajos de testosterona en los hombres están asociados con la osteoporosis. Curiosamente, un informe publicado encontró que los hombres mayores con estradiol de baja biodisponibilidad y SHBG alta tenían un mayor riesgo de fracturas óseas. En un estudio de 211 hombres mayores de 65 años a los que se les había diagnosticado un bajo nivel de testosterona, la TRH condujo a un aumento significativo en la densidad mineral ósea de la columna vertebral y la cadera y la resistencia ósea en comparación con el placebo ( P <0,001). La dosis inicial de 5 g por día de 1% de AndroGel se ajustó para mantener el rango total de testosterona dentro del rango normal. Los niveles de estradiol sérico también aumentaron como resultado de la TRH. 

Masa muscular

La investigación ha demostrado que los hombres obesos tienen niveles más bajos de testosterona sérica total y libre en comparación con los hombres delgados. En una revisión de la literatura publicada en 2014, el uso de TRH en hombres hipogonadales redujo la masa grasa, aumentó la masa corporal magra (LBM) y redujo tanto la circunferencia de la cintura como el IMC.

EritropoyesisSe ha demostrado que la terapia de reemplazo de testosterona aumenta la hemoglobina y el hematocrito, un efecto que parece depender de la dosis. El aumento de la eritropoyesis es mayor en hombres mayores (edades 60-75). Por ejemplo, 125 mg de inyecciones semanales intramusculares de testosterona durante 12 semanas en hombres mayores aumentaron los niveles de hematocrito en un 75% ( P ≤0.0001). 

Eventos cardiovasculares

Según una declaración de posición de 2015 en Mayo Clinic Proceedings, no hay evidencia de que el uso de TRH aumente los riesgos cardiovasculares. En 2014, la Agencia Europea de Medicamentos hizo una declaración de que no había evidencia de que el uso de testosterona como medicamento aumentara el riesgo de problemas cardíacos. En una revisión de más de 1,000 hombres en ensayos clínicos que utilizaron TRT, el efecto secundario más frecuente fue el aumento del hematocrito; no se encontró un aumento significativo en los eventos cardiovasculares (IC = 95%). En un metaanálisis de 2014 que revisó más de 60 ensayos clínicos, el mayor riesgo de eventos cardiovasculares dependió del método de administración de TRT. En general, cuando los pacientes utilizaron inyecciones transdérmicas e intramusculares, no se observó un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. Sin embargo, el uso de TRT oral aumentó significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares ( P <0.015). 

Estado de ánimo y cognición

En un estudio de 8 meses de 106 hombres con hipogonadismo diagnosticado y síntomas compatibles con niveles bajos de testosterona, que incluyen depresión y pérdida de concentración, no se observó un aumento significativo en el PSA. No se encontraron cambios significativos en la depresión, pero se informó una mejoría en la cognición ( P = 0,94). En un ensayo de 30 semanas con 184 hombres que utilizaron 1.000 mg de undecanoato de testosterona intramuscular 3 veces durante el ensayo, hubo una mejoría significativa en el estado de ánimo depresivo ( P = 0,003) y mejoras en la escala de Síntomas de los hombres adultos (AMS) ( P <0,001 ). La AMS es una herramienta utilizada para evaluar la calidad de vida en hombres mayores. En este estudio se incluyeron hombres con niveles bajos de testosterona y síndrome metabólico. El síndrome metabólico en sí mismo se ha relacionado con la depresión en los hombres, por lo que es muy importante abordar esta condición con intervenciones en el estilo de vida.

Contraindicaciones para la terapia de reemplazo de testosterona

La terapia de reemplazo de testosterona está contraindicada para los hombres con las siguientes afecciones: cáncer de mama o de próstata; la presencia de un nódulo en la próstata; Nivel de PSA por encima de 4.0 ng / mL (3.0 ng / mL para hombres con alto riesgo de cáncer de próstata); deseo de fertilidad; síntomas del tracto urinario inferior; hipertrofia prostática benigna (HPB); severa apnea obstructiva del sueño; y un nivel de hematocrito superior al 50%. 

Método de uso

Geles y cremas

Las fórmulas compuestas bioidénticas por lo general vienen en 1 mg / mL a 200 mg / mL y generalmente se aplican cada mañana. Algunas farmacias de compuestos pueden enviar a pacientes en varios estados. Muchas fórmulas comerciales están disponibles, incluyendo Axiron, Androgel, Fortesta, Vogelxo y Testim. El potencial de transferir la hormona a otros individuos durante el contacto cercano es una consideración y los pacientes deben ser educados sobre este problema potencial.

Inyecciones

Las dos formas más comunes de TRH inyectables son enantato de testosterona o cipionato. Los programas de dosificación típicos para el cypionato de testosterona son 100 mg semanales o 200 mg cada 2 semanas. El enantato de testosterona es de acción prolongada y se administra en dosis de 200 mg / ml cada 2 semanas. Las formas inyectables de testosterona darán como resultado niveles más altos de lo normal de la hormona dentro de las 24 horas de la inyección, que regresarán gradualmente a la línea de base. A algunos hombres no les gusta la idea de las inyecciones, por lo que todas las opciones deben discutirse. El costo de este método es atractivo para algunos pacientes.

Parche transdérmico

Los parches de testosterona deben aplicarse cada 24 horas y el sitio de aplicación debe rotarse. Androderm, el producto comercial, viene en 2.5 mg, 5.0 mg y 7.5 mg por parche aplicado diariamente. El efecto secundario más común es la irritación local de la piel y se informa que ocurre en el 28% de las personas que usan esta forma de administración. 

Testosterona nasal

Natesto es la única testosterona nasal disponible y viene en bombas, con 11 mg por bomba. Los pacientes aplican cada dosis por fosa nasal 3 veces al día. Los efectos secundarios comunes después de usar Natesto durante 90 días son la epistaxis y la nasofaringitis. 

Costo

En promedio, en Arizona, un suministro para 30 días (30 g) de 100 mg de testosterona bioidéntica varía de $ 40 a $ 90. El costo de las formas intramusculares oscila entre $ 18.45 y $ 23.46 por mes. El costo mensual de Androderm es de alrededor de $ 195. El costo mensual de estas fórmulas comerciales puede oscilar entre $ 268.25 y $ 630.78. Un suministro de 1 mes de Natesto es de alrededor de $ 700. 51

Inhibidores de la aromatasa

El anastrozol, un inhibidor de la aromatasa no esteroide, reduce los niveles de estrógenos circulantes y está aprobado por la FDA para su uso en el cáncer de mama relacionado con hormonas en las mujeres. La dosis estándar de anastrozol es de 1 mg por día. Se ha demostrado que el anastrozol aumenta los niveles de testosterona sérica al tiempo que reduce el estradiol circulante. En un estudio de 37 hombres mayores de 62 años, el grupo de 11 hombres que utilizaron 1 mg de anastrozol dos veces por semana mostró un aumento significativo en la biodisponibilidad y en la testosterona total, con niveles reducidos de estradiol ( P <0,001). Sin embargo, los niveles de PSA aumentaron significativamente en este grupo en comparación con el grupo que utilizó 1 mg de anastrozol al día y el grupo de placebo ( P = 0,031). Un artículo en el New England Journal of Medicine.en 2013 informaron que los hombres que recibieron un inhibidor de la aromatasa (IA) con TRH tenían una función sexual deficiente en comparación con los hombres que recibieron TRH solo. En un estudio de 69 hombres mayores de 60 años con testosterona sérica en el límite inferior o inferior, 1 mg de anastrozol por día durante 1 año redujo la densidad mineral ósea de la columna vertebral ( P = 0,0014). Por lo que sé, al momento de este artículo, no se han publicado estudios a largo plazo sobre el uso de anastrozol en hombres que reciben TRH, por lo que es importante monitorear el PSA, la densidad ósea y la función sexual en los hombres que usan este medicación.

Uso de inhibidores de la 5α-reductasa

Existen 3 tipos de isoenzimas 5-AR responsables del crecimiento celular: tipo 1 (5-AR1), tipo 2 (5-AR2) y tipo 3 (5-AR3). Finasteride, un inhibidor de la enzima 5-AR, inhibe 5-AR1. Finasteride fue aprobado por la FDA en 1992 para el tratamiento de la BPH. Un estudio publicado en 2003 en el New England Journal of Medicine informó una reducción del 24,8% en el cáncer de próstata de bajo grado con el uso de finasterida ( P <0,001). Sin embargo, el grupo de finasterida tenía un riesgo 27% mayor de desarrollar cáncer de próstata de alto grado en comparación con el grupo de placebo ( P <0,001). dutasterida, un 5-AR1 y el inhibidor de 5-AR2, fue encontrado para reducir el riesgo de cáncer de próstata de bajo grado por 23% ( P<0,001) en un estudio con más de 6,000 hombres. En el ensayo de dutasteride, la incidencia de cáncer de próstata de alto grado durante los 4 años del estudio no aumentó significativamente ( P = 0,15). Sin embargo, a 29 de los hombres que utilizaron dutasterida se les diagnosticó cáncer de próstata de alto grado, en comparación con solo 1 en el grupo de placebo. Si los médicos usan finasterida y dutasterida, es responsabilidad del médico discutir los posibles efectos secundarios de este medicamento, incluido el posible aumento del riesgo de cáncer de próstata de alto grado.

Resumen

La decisión de utilizar cualquier tipo de TRH debe realizarse con un diálogo abierto y honesto con cada uno de nuestros pacientes. Los beneficios y riesgos potenciales deben explicarse y el seguimiento adecuado durante el período de reemplazo debe incorporarse a la práctica clínica. Los marcadores de laboratorio de referencia y la evaluación apropiada de la historia médica deben ser una parte consistente de la práctica clínica. Iniciar TRH cuando la testosterona sérica total es superior a 300 ng / dL, especialmente cuando hay una ausencia de síntomas hipogonadales, no es un estándar de práctica médica. Cuando se inicia la TRH para hombres sintomáticos con niveles de testosterona totales entre 300 y 500 ng / ml, es importante documentar un nivel bajo de testosterona libre al inicio del estudio. En un resumen de TRH publicado en 2013, este autor recomendó una “prueba de terapia de testosterona” para los pacientes tratados con TRH cuando sus niveles totales de testosterona están en el límite bajo. Esta prueba evalúa al paciente después de 3 meses de TRH. Si el paciente está mostrando mejoría, continúe con TRH. Si los síntomas del paciente no mejoran, detenga la TRH y busque otras causas subyacentes de sus síntomas “hipogonadales”. Esto es consistente con el principio Naturopático “identificar y tratar la causa”.

Referencias

Fuente: Natural Medicine Journal