Diseño

Ensayo clínico multinacional aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Participantes

Un total de 1,516 participantes (edad promedio 64 años, 72% hombres) fueron reclutados de 28 centros en los Estados Unidos, Italia y Argentina. Los pacientes adultos con ritmo sinusal programados para cirugía cardíaca, que incluían cualquier combinación de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), cirugía de válvulas u otra cirugía cardíaca que abriera el pericardio, fueron elegibles. Los principales criterios de exclusión fueron el uso regular (≥3 días / semana) de aceite de pescado o la ausencia de ritmo sinusal al momento de la inscripción.

Las condiciones comórbidas entre los participantes incluyeron diabetes (26%), hipertensión (76%), dislipidemia (62%), insuficiencia renal crónica (6,3%), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC; 11%), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC; 27%) ), antecedentes de fibrilación auricular (7,5%) e intervención coronaria percutánea previa (ICP: 12%). La distribución de las cirugías cardíacas programadas (los pacientes podrían someterse a más de 1 procedimiento) fue la cirugía de próstata vascular (52%), la cirugía valvular (principalmente aórtica) (50%) y otras (18%).

Intervención

Los participantes se asignaron al azar para recibir cápsulas que contenían 1 g de aceite de pescado (n = 758) o un placebo equivalente (aceite de oliva; n = 758). Las características basales entre los 2 grupos fueron comparables.

El aceite de pescado utilizado en el estudio fue Lovaza por GalaxoSmithKline (GSK). Según el prospecto del fármaco, Lovaza contiene 465 mg de ácido eicosapentaenoico (EPA) más 375 mg de ácido docosahexaenoico (DHA) como ésteres etílicos. También contiene 4 mg de alfa-tocoferol (en un portador de aceites vegetales parcialmente hidrogenados, incluido el aceite de soja), gelatina, glicerol y agua purificada (componentes de la cubierta de la cápsula). 1

Dependiendo del tiempo entre la inscripción y el día de la cirugía, los participantes recibieron una dosis de carga total de 10 g de aceite de pescado o placebo durante 3 a 5 días (o 8 g durante 2 días) antes de la cirugía, incluidos 2 g en la mañana del cirugía. Esta dosis diaria de 2 g se continuó después de la operación hasta el alta o el día 10 después de la operación, lo que ocurra primero.
Parámetros de estudio evaluados

Los siguientes parámetros se utilizaron para evaluar el sangrado, incluidas varias evaluaciones estandarizadas: 1) sistema de clasificación del Consorcio de Investigación Académica Sangrante (BARC); 2) Trombolisis en infarto de miocardio (TIMI), puntuación de hemorragia mayor y menor; 3) Definiciones de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) para el sangrado quirúrgico; 4) salida del tubo torácico dentro de las 24 horas posteriores a la cirugía cardíaca; y 5) unidades totales de sangre transfundida.

También se examinaron los biomarcadores asociados con el sangrado, incluidos los recuentos de plaquetas, el índice normalizado internacional (INR), el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) y los niveles de 11-dehidro-tromboxano-B2 (11-dhTXB2) en el día postoperatorio 2.

En un subconjunto de 564 pacientes en los Estados Unidos e Italia, el fosfolípido plasmático EPA, el ácido docosapentaenoico (DPA) y el DHA se midieron como porcentaje del total de ácidos grasos.
Medidas primarias de resultados

Todos los resultados del sangrado fueron puntos finales de seguridad preespecificados del ensayo OPERA (ácidos grasos omega-3 para la prevención de la fibrilación auricular postoperatoria).

El resultado primario fue la aparición de un evento BARC tipo 4 o 5, que se define como el compuesto de sangrado fatal; hemorragia intracraneal perioperatoria; reoperación después del cierre de la esternotomía con el fin de controlar el sangrado; transfusión de ≥5 unidades de glóbulos rojos o sangre entera, excluyendo el rescate celular, dentro de las 48 horas; o 24 horas de salida del tubo torácico> 2 L.

Los resultados secundarios incluyeron los parámetros de estudio definidos anteriormente, a saber, TIMI, ISTH, salida del tubo torácico dentro de las 24 horas de la cirugía y unidades totales de sangre transfundida.

Resultados clave
No hubo diferencia en ninguno de los resultados de sangrado entre los grupos de aceite de pescado y placebo. Los pacientes asignados al azar al grupo de aceite de pescado recibieron menos unidades de transfusión de sangre (total, durante y después de la cirugía). Los resultados fueron consistentes en los subgrupos divididos por edad, sexo, tratamiento antitrombótico preoperatorio o uso de CABG. No se encontraron diferencias significativas para los biomarcadores de sangrado.

Resultados de sangrado clave:

• Grupos de aceite de pescado vs placebo (aceite de oliva):
• Sangrado tipo 4 o 5 de BARC, n (%): 42 (5,5%) frente a 50 (6,6%)
• Sangrado mayor TIMI, n (%): 31 (4.1%) vs 42 (5.5%)
• Sangrado menor TIMI, n (%): 54 (7.1%) frente a 59 (7.8%)
• Sangrado quirúrgico ISTH, n (%): 45 (5.9%) vs 54 (7.1%)
• Salida del tubo torácico durante 24 horas, mediana (rango intercuartil): 388 ml (330 ml) frente a 370 ml (300 ml)

Unidades de transfusión de sangre en grupos de aceite de pescado versus placebo (aceite de oliva):

• Total de unidades de sangre transfundida, media (desviación estándar [DE]): 1,61 (2,62) frente a 1,92 (3,33) ( P <0,001; relación de frecuencia [RR]: 0,83; intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,77-0,90)
• Unidades durante la cirugía, media (DE): 0,80 (1,51) frente a 1,00 (1,80) ( P = 0,002; RR: 0,84; IC del 95%: 0,76-0,94)
• Unidades después de la cirugía, media (DE): 0,81 (1,82) frente a 0,92 (2,13) ​​( P = 0,006; RR: 0,85; IC del 95%: 0,76-0,95)

Además, los niveles de ácidos grasos omega-3 en la línea base más altos se asociaron con una tendencia no significativa hacia un menor riesgo de sangrado ( P para la tendencia = 0.05). En la mañana de las cirugías cardíacas, los niveles más altos de ácidos grasos omega-3 en plasma se asociaron con un menor riesgo de hemorragia, con un riesgo 64% menor en el cuartil más alto en comparación con el cuartil más bajo ( P para la tendencia = 0.01).
Implicaciones de la práctica

En la práctica, los proveedores frecuentemente recomiendan que los pacientes suspendan la suplementación con aceite de pescado días o semanas antes de las cirugías electivas debido a las preocupaciones teóricas de sangrado por los efectos de agregación antiplaquetaria. Esta práctica podría incluso conducir a un retraso en los procedimientos para algunos, porque se asumió que el riesgo de un mayor sangrado por el aceite de pescado era considerable. Sin embargo, este supuesto común debe cuestionarse a la luz de la evidencia disponible.

El estudio OPERA se diseñó inicialmente para determinar si la ingesta de aceite de pescado antes y después de la cirugía cardíaca reduce la fibrilación / aleteo auricular, una complicación común asociada con el procedimiento. (Los investigadores concluyeron que el aceite de pescado no cambió las tasas de fibrilación auricular). Este estudio actual utilizó los datos de OPERA para presentar una evaluación detallada de varios resultados de sangrado estandarizado de intervenciones cardíacas. Encontraron que la suplementación con aceite de pescado a altas dosis a corto plazo (con una forma de éster etílico de EPA / DHA) no conduce a un mayor riesgo de sangrado en pacientes que se someten a cirugías cardíacas. Los practicantes deben tener en cuenta este estudio cuando discutan los suplementos de aceite de pescado para la cirugía con sus pacientes.

El debate sobre si el aceite de pescado tiene un efecto de “adelgazamiento de la sangre” probablemente se remonta a más de 3 décadas, cuando los investigadores observaron tiempos de sangrado prolongados en los esquimales que consumen dietas ricas en ácidos grasos marinos. Los estudios realizados en la década de 1980 informaron que se necesitaban dosis más altas de aceite de pescado (6 g de EPA o más) para producir un efecto inhibitorio significativo sobre la agregación plaquetaria, pero incluso con esta cantidad de EPA, el efecto nunca estuvo más cerca de lo que el ácido acetilsalicílico (es decir, la aspirina) Produce. 3-5 En 1990, Li y Steiner llevaron a cabo un experimento en el que participantes saludables tomaron aceite de pescado equivalente a 6 g de EPA al día durante 25 días. Observaron una inhibición menor de la agregación plaquetaria, pero una disminución notable en la adhesividad plaquetaria.

En ese momento, se sabía que el aceite de pescado tenía un efecto antiplaquetario y era un prometedor agente hipolipemiante. Teniendo esto en cuenta, un ensayo controlado aleatorio examinó el efecto reductor del colesterol del policosanol (un alcohol de cadena larga extraído de cera vegetal que también tiene un efecto antiplaquetario) más aceite de pescado (1 g / día) o placebo. La adición de aceite de pescado al policosanol mejoró la inhibición de la agregación plaquetaria sin afectar significativamente el tiempo de sangrado. Por lo tanto, se demostró que tomar aceite de pescado era seguro, al menos en personas con factores de riesgo ateroscleróticos que no estaban tomando otro anticoagulante. Pero, ¿qué hay de los efectos del aceite de pescado en las personas que toman otros medicamentos que también afectan el sangrado?

En 2006, una revisión sistemática de 9 estudios con 2,612 pacientes (algunos de estos pacientes estaban tomando aspirina o warfarina) informó que no hubo sangrado o que no hubo una asociación consistente entre la dosis de ácidos grasos omega-3 y el riesgo de sangrado.

El debate surgió nuevamente alrededor de 2016, cuando Qato et al indicaron una posible interacción entre la warfarina y el aceite de pescado, basándose en informes de casos e información de compendios de medicamentos. Esto fue cuestionado por Harris, que se refirió a una revisión que él y sus colegas realizaron sobre ensayos controlados aleatorios y estudios epidemiológicos. La revisión encontró evidencia consistente de que el aceite de pescado no causa sangrado clínicamente significativo, ya sea solo o con anticoagulantes.

Desde entonces, la creciente evidencia de estudios controlados aleatorios ha sugerido que el efecto antiplaquetario bioquímico del aceite de pescado no se traduce en un mayor riesgo de sangrado durante o después de la cirugía. Un estudio controlado aleatorizado demostró que tomar 2 g de aceite de pescado al día durante 3 meses no produjo cambios en la agregación plaquetaria, la generación de trombina, las propiedades del coágulo de fibrina o los marcadores inflamatorios en pacientes con aterosclerosis y diabetes tipo 2 que se tratan con una dosis óptima. terapia médica, que incluye aspirina y clopidogrel (comúnmente conocida como terapia antiplaquetaria dual), entre otros medicamentos para la presión arterial, el colesterol y la diabetes. Se incluyeron varios productos de nutrición médica enteral (alimentación oral o por sonda) que contienen ácidos grasos omega-3 en un análisis de 8 estudios clínicos con pacientes con diversas enfermedades (por ejemplo, varios cánceres, infección por VIH, enfermedad de Alzheimer y enfermedad crítica que requiere cuidados intensivos) . Las dosis de ácidos grasos omega-3 en los productos oscilaron entre 1,5 y 10,2 g por día. No se informaron eventos adversos graves relacionados con el sangrado, incluso en pacientes concomitantemente que usaban anticoagulantes o antiplaquetarios.

Un reciente ensayo controlado aleatorio de regímenes de nutrición parenteral domiciliaria de 8 semanas con aceites omega-3 que contienen emulsión lipídica o emulsión lipídica de control demostró parámetros de coagulación similares y estables entre los 2 grupos, sin un mayor riesgo de sangrado. dieciséis

El riesgo de hemorragia tampoco fue motivo de preocupación en un artículo reciente de la Revisión Cochrane sobre el aceite de pescado y la prevención de enfermedades cardiovasculares, que se publicó en la sección de Resúmenes y Comentarios de la revista Natural Medicine . El informe del ensayo aleatorizado OPERA corrobora estudios anteriores que demuestran que el aceite de pescado no aumenta el riesgo de sangrado.

Por ahora, el etiquetado de productos de la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Para el aceite de pescado utilizado en el ensayo OPERA (Lovaza) afirma: “Algunos estudios con ácidos grasos omega-3 demostraron la prolongación de los tiempos de sangrado. La prolongación del tiempo de sangrado informada en estos ensayos no ha excedido los límites normales y no produjo episodios de sangrado clínicamente significativos … [P] los pacientes que reciben tratamiento con Lovaza y un anticoagulante deben ser monitoreados periódicamente “. Considerando los datos de seguridad disponibles entre individuos sanos y los pacientes con diversos tipos de enfermedades que han sido suplementados con ácidos grasos omega-3, el mito de larga data de que el aceite de pescado causa sangrado se está disipando lentamente.

El beneficio potencial de tomar aceite de pescado para la cirugía merece consideración. En el presente estudio, el número de transfusiones de sangre se redujo en los grupos de aceite de pescado y, lo que es más importante, un menor riesgo de sangrado se asoció con mayores niveles de omega-3 en plasma.

Otros dos estudios han proporcionado información sobre el uso terapéutico del aceite de pescado para pacientes sometidos a cirugía. En un estudio piloto aleatorizado, los pacientes con hemorragia subaracnoidea aneurismática que fueron programados para procedimientos de recorte de aneurisma, ácidos grasos omega-3 orales o parenterales mostraron una tendencia hacia la mejoría en una variedad de resultados posquirúrgicos. Otro estudio realizado en pacientes con alto riesgo de hemorragia cuyos corazones fueron implantados con una bomba mecánica (dispositivo de asistencia ventricular izquierda) encontró que 4 g de aceite de pescado al día se asoció con una transfusión de productos sanguíneos significativamente más baja, una estancia más corta en el hospital y una reducción Hemorragia gastrointestinal en el período de seguimiento de 1 año.

Los beneficios del aceite de pescado se han cuestionado recientemente, con 2 ensayos que encontraron poco o ningún beneficio. Un ensayo estudió el aceite de pescado para la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular y el cáncer en adultos de mediana edad generalmente saludables, y el otro ensayo evaluó los beneficios del aceite de pescado para el control del asma entre adolescentes con sobrepeso / obesos y adultos jóvenes.

Si bien las ventajas para la salud de tomar aceite de pescado se investigan más, los resultados del ensayo OPERA demostraron algunos beneficios que no se esperaban, a saber, que el aceite de pescado puede reducir la cantidad de transfusiones de sangre necesarias después de la cirugía cardíaca.

El aceite de pescado como suplemento nutricional viene en varias formas. Algunas compañías ofrecen la forma de éster etílico, utilizada en el ensayo OPERA revisado aquí, mientras que otras tienen equivalentes naturales, como las formas de fosfolípidos o triglicéridos. Se supone que, una vez ingeridas, todas las cápsulas de EPA / DHA tendrán efectos fisiológicos similares. Sin embargo, esto debe demostrarse en estudios más amplios en el futuro, particularmente cuando los eventos adversos fatales como el sangrado posquirúrgico son parte de la ecuación de riesgo / beneficio.

El estudio actual debe repetirse, pero por ahora parece que la suplementación con aceite de pescado no aumenta el riesgo de sangrado después de la cirugía e incluso puede reducir la necesidad de transfusiones. Se necesitan más estudios para identificar a los pacientes que se beneficiarían más, optimizar formas y dosis de aceites de pescado e investigar posibles beneficios más allá de la reducción de la transfusión de sangre.

Cuando una puerta se cierra, otra ventana se abre.