Rahimi, S., Martel, J., Karahan, G., Angle, C., Behan, N. A., Chan, D., … & Trasler, J. M. (2019). Moderate maternal folic acid supplementation ameliorates adverse embryonic and epigenetic outcomes associated with assisted reproduction in a mouse model. Human Reproduction. 34(5),851-862

PREGUNTA DE ESTUDIO: ¿Podrían los suplementos maternos moderados y / o clínicamente relevantes la suplementación con ácido fólico materno prevenir resultados anormales de desarrollo y epigenéticos asociados con las tecnologías de reproducción asistida (TAR)?

RESUMEN RESPUESTA: Nuestros resultados demuestran los efectos dependientes de la dosis y los efectos específicos del sexo de la suplementación con ácido fólico en la terapia antirretroviral y proporcionan pruebas de que los suplementos de dosis moderadas pueden ser óptimos para ambos sexos.

Lo que ya se conoce: Los niños concebidos mediante la terapia antirretroviral tienen un mayor riesgo de trastornos de crecimiento y de impronta genómica, a menudo asociados con defectos de metilación del ADN. Se recomienda la suplementación con ácido fólico durante el embarazo para prevenir los resultados adversos de la descendencia; sin embargo, los efectos de la suplementación con ácido fólico en la terapia antirretroviral siguen sin estar claros.

DISEÑO DE ESTUDIO, TAMAÑO, DURACIÓN: Ratones hembra criados se alimentaron con tres dietas suplementadas con ácido fólico, control (ingesta diaria recomendada para roedores o DRI; CD), moderada (4 veces DRI; 4FASD) o alta (10 veces DRI; 10FASD), durante seis semanas antes de ARTE y durante toda la gestación. La terapia antirretroviral en ratones incluyó una combinación de superovulación, fertilización in vitro, cultivo de embriones y transferencia de embriones.

PARTICIPANTES / MATERIALES, CONFIGURACIÓN, MÉTODOS: Se recolectaron embriones y placentas a la mitad de la gestación ( n = 74-99 / grupo); Los embriones fueron evaluados por retraso en el desarrollo y anormalidades morfológicas gruesas y los embriones y placentas fueron examinados por defectos epigenéticos. Se evaluó la metilación en cuatro genes impresos ( Snrpn , Kcnq1ot1 , Peg1 y H19 ) en embriones pareados y placentas ( n= 31–32 / grupo) mediante pirosecuenciación de bisulfito. Además, examinamos los patrones de metilación del ADN en todo el genoma en placentas ( n = 6 placentas normales por sexo / grupo) y embriones ( n = 6 embriones / grupo femeninos normales; n = 3 embriones / grupo de mujeres retrasados) utilizando la representación de bisulfito de secuencia reducida (RRBS).

Principales resultados y el rol de la oportunidad: La suplementación con dosis moderadas, pero no altas, se asoció con una disminución en la proporción de embriones con retraso en el desarrollo. Aunque las dosis moderadas de suplementos de ácido fólico redujeron la variación de la metilación del ADN en ciertos genes impresos en los tejidos embrionarios y placentarios, las dosis altas de suplementos exacerbaron los efectos negativos de la TAR en los lugares impresos. Además, los suplementos de ácido fólico resolvieron la metilación del gen con impronta aberrante con sesgo femenino. La suplementación fue más efectiva para corregir los defectos de metilación del genoma inducidos por ART en placentas masculinas versus femeninas; sin embargo, la suplementación con ácido fólico también condujo a perturbaciones de metilación adicionales que fueron más pronunciadas en los machos.

DATOS A GRAN ESCALA: Los datos de RRBS de este estudio se enviaron al Ónibus de Expresión Genética del NCBI con el número de acceso GSE123143.

LIMITACIONES RAZONES DE PRECAUCIÓN: Aunque la combinación de ART de ratón utilizada en este estudio consistió en técnicas comúnmente utilizadas en las clínicas de fertilidad humana, puede haber diferencias de especies. Por lo tanto, los estudios en seres humanos, diseñados para determinar los niveles óptimos de la suplementación con ácido fólico para los embarazos con TAR y teniendo en cuenta el sexo fetal, están justificados.

AMPLIAS IMPLICACIONES DE LOS RESULTADOS: En conjunto, nuestros hallazgos apoyan la moderación en la dosis de suplementos de ácido fólico que se toman durante el tratamiento antirretroviral.