Verma, A. K., Shapas, B. G., Rice, H. M., & Boutwell, R. K. (1979). Correlation of the inhibition by retinoids of tumor promoter-induced mouse epidermal ornithine decarboxylase activity and of skin tumor promotion. Cancer Research, 39(2 Part 1), 419-425.

La aplicación del potente promotor tumoral, 12- O -tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), a la piel del ratón, lleva a un aumento de más de 200 veces la actividad de la ornitina descarboxilasa epidérmica (EC 4.1.1.17), un cambio fenotípico que se propuso ser esencial para la promoción de tumores de piel. La correlación entre la actividad de ornitina descarboxilasa inducida por TPA y la promoción de tumores de piel recibió apoyo adicional de nuestro descubrimiento de que la vitamina A y sus análogos inhiben tanto la actividad de ornitina descarboxilasa inducida por TPA como la formación de papilomas cutáneos.

La inducción de la actividad de la ornitina descarboxilasa se investigó después de múltiples aplicaciones de TPA en piel de ratón iniciada con dimetilbenz [a] antraceno, el régimen seguido en experimentos de promoción de la iniciación. La actividad de la ornitina descarboxilasa se incrementó a aproximadamente 600 veces durante las aplicaciones repetidas de 17 nmol de TPA. La aplicación de 1,7 nmol de ácido retinoico 1 hora antes de cada tratamiento con TPA inhibió la actividad de la descarboxilasa de ornitina inducida por TPA en un 60 a 80%. En experimentos de inducción de tumores, la aplicación de 1,7 o 17 nmol de ácido retinoico 1 hora antes de cada promoción con 17 nmol de TPA redujo en 57 y 75%, respectivamente, el número de papilomas por ratón. En contraste, el tratamiento con ácido retinoico 24 horas después de cada tratamiento con TPA no suprimió la formación de papilomas en la piel. Además,

La aplicación del análogo trimetilmetoxifenilo del retinoato de etilo, 13- cisEl ácido retinoico o el análogo de dimetilmetoxietilciclopentenilo del ácido retinoico 1 hora antes de cada aplicación de TPA inhibió la actividad de la ornitina descarboxilasa inducida por TPA, así como la formación de papilomas en la piel. El análogo de trimetilhidroxifenilo del retinoato de etilo o el análogo de 13-trifluorometiltrimetilmetoxifenilo del retinoato de etilo no alteraron la actividad de la ornitina descarboxilasa inducida por TPA ni el desarrollo de papilomas cutáneos. El tratamiento con retinoides no produjo ningún signo de toxicidad local; Además, el peso promedio de los ratones de control fue idéntico al peso promedio de los tratados con retinoides. Además, el tratamiento con retinoides inhibió específicamente la actividad de la descarboxilasa de ornitina inducida por TPA y los aumentos resultantes en los niveles de putrescina, pero no inhibió la S -adenosil inducida por TPAL-metionina descarboxilasa (EC 4.1.1.50) y la acumulación de espermidina y espermina.

Los resultados indican que el posible mecanismo de prevención de los papilomas cutáneos por los retinoides implica su capacidad para inhibir la actividad de la ornitina descarboxilasa epidérmica inducida por TPA y los niveles asociados de putrescina elevados. Estos hallazgos sugieren que el ensayo de la inhibición de la actividad de la descarboxilasa de ornitina inducida por TPA por los retinoides puede ser una prueba simple y rápida de las propiedades antipromotantes de los nuevos retinoides sintéticos.