Prospectiva, cohorte observacional de un estudio epidemiológico en curso.

Encontrar asociaciones entre genotipos del gen CLOCK y calidad del envejecimiento.

Todos los participantes (n = 356; 237 mujeres, 99 hombres) tenían entre 86 y 106 años de edad y vivían en o cerca de la región de Mugello en Toscana, Italia. Todos participaban en el estudio MUGELLO, un estudio epidemiológico en curso que investigaba muchos parámetros del envejecimiento para evaluar las asociaciones con la calidad de vida.

Todos los participantes se sometieron a un genotipado para 3 polimorfismos del gen CLOCK (rs1801260, rs11932595, rs4580704). Los datos se recopilaron en las visitas domiciliarias / en hogares de ancianos donde se extrajo sangre y se evaluaron los parámetros objetivos (es decir, presión arterial, peso, circunferencia de la cintura, altura) y se calculó el IMC. Las medidas objetivas de la función cognitiva incluyeron el Mini Examen de Estado Mental y la Prueba de Dibujo del Reloj. También se evaluaron las actividades básicas de la vida diaria. Las mediciones de laboratorio incluyeron un panel de colesterol y glucosa en ayunas.

Se utilizaron cuestionarios para evaluar el sueño, el estado de ánimo y la dieta. El seguimiento del sueño se realizó a través de un cuestionario, el índice de calidad del sueño de Pittsburgh (PSQI) y se utilizó un calorímetro SenseWear para brazalete para la evaluación objetiva del patrón de sueño (usado durante una semana de estudio). Se utilizó una forma corta de la Escala de Depresión Geriátrica (GDS) para detectar una posible depresión. La puntuación de la dieta mediterránea (MDS) se utilizó para medir la adherencia a la dieta mediterránea.

Hubo una asociación entre los polimorfismos del gen CLOCK y el peso, la glucemia, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y los triglicéridos en esta población anciana. Además, hubo asociaciones significativas de polimorfismos individuales (y varios haplotipos) con deterioro cognitivo, estado depresivo y calidad de la dieta.

Los autores postulan que todos los parámetros medidos (niveles de colesterol, aumento de peso, función cognitiva y opciones dietéticas) están parcialmente regulados por el ritmo circadiano. Ellos plantean la hipótesis de que los polimorfismos en el gen CLOCK pueden ser, al menos en parte, responsables de las diferencias en la calidad de vida y las condiciones de salud de los nonagenarios.

Implicaciones prácticas: este es el primer estudio que analiza los polimorfismos en el gen CLOCK en relación con la calidad del envejecimiento en una población anciana. Hasta la fecha, las variaciones en la expresión del gen del reloj debido al trabajo por turnos, la privación del sueño, la exposición a la luz durante la noche, el envejecimiento mismo y las variaciones genéticas del gen CLOCK se han asociado con la obesidad, la diabetes tipo 2, los trastornos del estado de ánimo, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos psiquiátricos, y varios tipos de cáncer.

El término “genes de reloj” se usa para describir “genes involucrados en el mantenimiento de la coordinación interna de múltiples osciladores dentro y entre varios sistemas de órganos, con el fin de aumentar la condición física de un organismo y proporcionar la respuesta más eficiente a los eventos ambientales periódicos tales como el ciclo día / noche ”. Tales osciladores se encuentran en toda la naturaleza, incluso en bacterias, hongos, plantas, insectos y mamíferos. Además de la presencia en los reinos, los genes del reloj se encuentran dentro de las células en casi todos los tejidos del cuerpo, incluidos todos los tejidos glandulares, depósitos de grasa, médula ósea, tendones / ligamentos, piel y células inmunitarias.

Los genes del reloj son los actores centrales de un sistema complejo de control de tiempo endógeno que, si bien es arrastrado por la luz del ambiente, actúa independientemente de la luz para oscilar las funciones corporales dentro de un biorritmo de 24 horas. El locus genético en el estudio actual que se está revisando es el gen CLOCK, que representa el gen de Kaput del Ciclo de Salida del Locomotor Circadiano, y fue uno de los primeros genes de reloj descubiertos. Codifica la proteína CLOCK correspondiente, que forma parte de un complejo de factor de transcripción que controla otros 2 tipos de genes de reloj: los genes Período (PER1, PER2, PER3) y los genes Criptocromo (CRY1, CRY2). Como controlador ascendente, el gen / proteína CLOCK ejerce una mayor influencia sobre la regulación circadiana que sus productos derivados, cuya transcripción está esencialmente bajo su control.

El estudio actual en revisión encontró que las diferencias en el peso, los niveles de colesterol, el estado de ánimo, la cognición y la calidad de vida en los participantes mayores de 90 años se asociaron con polimorfismos en el gen CLOCK. Es bien sabido que el envejecimiento a menudo conduce a cambios en el ritmo circadiano, generalmente una hora más temprana del día para conciliar el sueño, una mayor perturbación del sueño y un menor tiempo de sueño, todos los cuales están influenciados por los genes del reloj. 8Sin embargo, la cantidad de trastornos circadianos que contribuyen a las enfermedades y las condiciones del envejecimiento no está bien estudiada. Pagliai y sus colegas confirmaron que existe una variación genética en el ritmo circadiano que está bajo el control del gen CLOCK, y que esto está asociado con varias condiciones de envejecimiento. Por ejemplo, confirmaron que el polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs1801260 se asocia con mejores patrones de sueño y menos riesgo de sobrepeso. (Esto se asoció específicamente con los haplotipos AAG y GGC). Que un mejor sueño se correlaciona con un mejor control del peso, está en consonancia con la evidencia que relaciona el sueño deficiente y el aumento de peso.

La relación entre los genes del reloj y la glucosa en la sangre es un área de estudio en curso, con una apreciación creciente del arrastre de 24 horas de la expresión del gen del reloj no solo de los ciclos de luz / oscuridad, sino también de los ciclos de alimentación / ayuno. Además, la mayoría de los genes del reloj humano se expresan en células de los islotes pancreáticos, donde participan en la regulación de la glucosa al regular un fondo de secreción rítmica de insulina. En este estudio, el haplotipo GGC para los 3 polimorfismos se asoció con un menor riesgo de hiperglucemia, mientras que otros SNP en rs1801260 y rs11932595 se relacionaron con niveles más altos de glucosa en ayunas. Los autores postularon que “los efectos del gen CLOCK sobre el metabolismo de la glucosa en los órganos periféricos pueden ser un mecanismo involucrado en el desarrollo de la hiperglucemia”. Esto corrobora la evidencia de la participación de los genes del reloj en la fisiopatología subyacente en la diabetes tipo 2.

También confirmaron que los polimorfismos en los genes del reloj, y específicamente el gen CLOCK, están asociados con la dislipidemia. Esto no es sorprendente. La ritmicidad inherente de los lípidos circulantes se conoce desde hace algún tiempo y, recientemente, existe evidencia de que está bajo el control de los cronogenes. De acuerdo con esto, este estudio mostró que los triglicéridos y el colesterol LDL más altos se asociaron con un SNP en rs4580704 y que el haplotipo AAG se asoció con los triglicéridos altos y el colesterol total más alto. En última instancia, las variaciones en los cronogenes pueden, al menos en parte, explicar la aparente disposición familiar en los niveles de colesterol.

Por último, hubo asociaciones entre los polimorfismos del gen CLOCK y la función cognitiva, así como el estado depresivo. Los autores proponen que, en el caso de la depresión y la función cognitiva, no es solo la regulación de los cronogenes del ritmo circadiano, sino la participación del gen del reloj en la respuesta al estrés hipotalámico-hipofisario-adrenal. Por ejemplo, en este estudio, aquellos que fueron homocigotos (GG) para SNP rs1801260 tuvieron peores puntuaciones en la escala de depresión geriátrica. Sin embargo, esta misma cohorte tuvo mejores puntajes en el reloj, lo que implica mejores habilidades mano-ojo y pensamiento abstracto. Los autores proponen que un mejor dibujo del reloj y una tendencia hacia estados depresivos en aquellos con esta variación del gen CLOCK pueden deberse a una mayor sensibilidad celular a los glucocorticoides endógenos provenientes de factores estresantes agudos.

En este estudio, la calidad del envejecimiento, medida por varios parámetros objetivos y subjetivos, se asoció con las variaciones del gen CLOCK en una población anciana. Esto implica que los cronogenes no solo regulan el ritmo de 24 horas, sino que también participan en las respuestas celulares periféricas a los cambios en ese ritmo.

Independientemente de los SNP subyacentes o de los haplotipos de los cronogenes en nuestros pacientes, el trabajo continuo para dilucidar cómo estos genes nos mantienen sincronizados con un biorritmo planetario de 24 horas debería recordarnos a todos que debemos retroceder al evaluar la salud de una persona. No importa por qué se vea a un paciente dado, será difícil, si no imposible, corregir completamente la fisiopatología subyacente sin la normalización de su ritmo circadiano, que siempre está anclado en un ciclo de sueño adecuado.